Согласно исследованию, опубликованному сегодня в журнале Nature Genetics под руководством исследователей из Университета Алабамы в Бирмингеме, изменения в гене под названием LZTR1 предрасполагают людей к развитию редкого заболевания, при котором множественные опухоли, называемые шванномами, образуются рядом с нервными путями.
Образование множественных шванном является одним из признаков того, что у человека есть генетическое заболевание, называемое шванноматозом, которое является одной из трех основных форм нейрофиброматоза, помимо нейрофиброматоза типов 1 и 2. Состояние названо так потому, что опухоли возникают в шванновских клетках, которые образуют нервную оболочку и изолируют нервные пути, вызывая у многих пациентов сильную хроническую боль.
На сегодняшний день врачи не могут поставить большинству пациентов подтвержденный диагноз шванноматоза, даже если у них проявляются симптомы, потому что изменения в генах, связанных с этим заболеванием в прошлых исследованиях, объясняют только около 50 процентов семейных и менее 10 процентов спорадических случаев.
Работа 2007 года определила, что наследуемые мутации в SMARCB1 предрасполагают к шванноматозу. Кроме того, шванномы показали потерю длинного плеча хромосомы 22, и в каждой исследованной опухоли были обнаружены различные мутации в гене нейрофиброматоза 2 типа (NF2).
Несмотря на эти многие известные детали, большая часть риска шванноматоза оставалась необъясненной до настоящего исследования. Несколько исследовательских групп предположили, что существуют другие гены, предрасполагающие к шванноматозу, но никто не обнаружил их.
Лаборатория медицинской геномики UAB, специализирующаяся на генетических исследованиях всех форм нейрофиброматозов, решила сосредоточить свои исследования на подмножестве образцов шванноматоза, которые не содержали мутаций SMARCB1, что обосновало свои эксперименты таким образом, что была выявлена роль LZTR1.
"Мы срочно работали над выявлением генетических механизмов, лежащих в основе этих заболеваний, потому что это является центральным элементом усилий по пониманию развития опухоли шванномы, а также по определению новых лекарственных препаратов," сказал Людвин Мессиан, доктор философии.D., директор лаборатории медицинской геномики, профессор отделения клинической генетики отделения генетики Медицинской школы UAB и автор соответствующего исследования. "Это уместно, поскольку только некоторые из шванном можно удалить хирургическим путем без неврологических последствий, и не существует общепринятого подхода к лечению сильной хронической боли у этих пациентов."
Исследование, задуманное и координированное Аркадиушем Пиотровским из Гданьского университета в Польше и Мессианом, привело к идентификации LZTR1 на хромосоме 22q как нового гена-супрессора опухоли, предрасполагающего к множественным шванномам у пациентов без мутации в SMARCB1. Результаты были замечены у пациентов, чьи шванномы также показали потерю длинного плеча хромосомы 22 и различные соматические мутации NF2 в каждой опухоли.
Команда обнаружила, что во всех 25 шванномах, изученных у 16 неродственных пациентов с шванноматозом, все опухоли, показывающие потерю длинного плеча хромосомы 22 и различные соматические мутации NF2 в каждой опухоли, также имели мутации LZTR1, что убедительно подтверждает вклад в заболевание сочетание этих факторов.
Мутации LZTR1 были обнаружены с помощью массивного параллельного секвенирования (e.грамм. "секвенирование следующего поколения") высокоэволюционно консервативных последовательностей, особенно на хромосоме 22. По словам Мессиана, мутации LZTR1, вероятно, будут обнаружены у значительной части семейных, а также у спорадических пациентов с шванноматозом, предрасположенность которых не вызвана SMARCB1. Действительно, мутации LZTR1 были обнаружены у 6 из 6 семейных и 8 из 11 спорадических таких пациентов.
Оба причинных гена, LZTR1 и SMARCB1, демонстрируют потенциальную функциональную связь с механизмами ремоделирования хроматина, которые играют решающую роль в дифференцировке клеток и адаптации к стимулам окружающей среды. Кроме того, известно, что LZTR1 и SMARCB1 взаимодействуют с гистондеацетилазой 4 или HDAC4, которая является мишенью для ингибиторов гистондеацетилазы, нового класса противоопухолевых препаратов. Настоящие результаты будут способствовать дальнейшим исследованиям, направленным на потенциальное лечение шванноматоза.
Опубликованные сегодня результаты будут иметь более широкое значение, поскольку недавно в независимом исследовании было показано, что LZTR1 способствует развитию опухоли у подгруппы пациентов с мультиформной глиобластомой, наиболее агрессивным типом опухоли головного мозга.
"Недавние независимые исследования показали, что SMARCB1 и LZTR1 взаимодействуют с гистондеацетилазой 4, и ингибиторы гистондеацетилазы становятся новым классом противоопухолевых препаратов," сказал Брюс Корф, M.D., Ph.D., председатель отдела генетики UAB, соавтор исследования и главный исследователь Консорциума клинических испытаний нейрофиброматоза в UAB. "Недавно сообщалось, что один из этих препаратов, AR-42, подавляет рост клеток шванномы и менингиомы. Это создает перспективу дальнейшего тестирования препарата как потенциального средства лечения шванноматоза."