белые кровяные тельца, которые действуют как полиция иммунной системы, находятся в том, что иммунологи называют "состояние покоя," своего рода дежурный режим. В течение многих лет ученые задавались вопросом, наступает ли покой по умолчанию или должны ли Т-клетки работать, чтобы сохранять молчание. Теперь исследователи из Института Вистар предоставляют первое прямое доказательство того, что белок, называемый Foxp1, активно поддерживает это состояние покоя в Т-клетках до тех пор, пока эти клетки не будут задействованы другими частями иммунной системы.
Их результаты, которые появятся в Интернете через Nature Immunology перед публикацией в печати, могут однажды позволить исследователям активировать Т-клетки для борьбы с такими заболеваниями, как рак, которые могут остаться незамеченными или нераспознанными иммунной системой. Фактически, исследователи сообщают, что отключение белка Foxp1 у мышей активирует Т-клетки, позволяя клеткам выполнять свою функцию контроля.
"Спокойствие Т-клеток было большой загадкой в иммунологии с некоторыми очевидными и глубокими последствиями для лечения болезней путем манипулирования иммунной системой," сказал Хуэй Ху, Ph.D., старший автор исследования и доцент программы иммунологии Института Вистар. "Мы считаем, что предоставили доказательства того, что покой – это не просто пассивное состояние по умолчанию, и теперь мы начинаем понимать молекулярные механизмы, с помощью которых это происходит."
Зрелые Т-клетки генерируются в тимусе, органе, расположенном перед сердцем, а затем выходят на периферию. Там эти Т-клетки находятся в "наивный," состояние покоя, ожидание приказов действовать. Активация в первую очередь требует антиген-представляющей клетки, которая предлагает антиген (частицу, которую иммунная система распознает как "иностранный") к Т-клеточному рецептору (TCR). Этот активированный TCR придает специфичность Т-лимфоцитов.
Foxp1 – это фактор транскрипции, белок, который связывается с ДНК и заставляет клетку читать или транскрибировать определенные гены. Лаборатория Hu ранее показала, что белок Foxp1 важен для развития Т-клеток в тимусе. Чтобы понять, как Foxp1 действует в зрелых Т-клетках, исследователи использовали систему модели индуцибельной делеции, в которой они могли выбрать удаление активности гена после того, как клетки уже созрели.
Изучая эти Т-клетки без Foxp1, Ху и его коллеги обнаружили, что наивные Т-клетки без Foxp1 активируются и пролиферируют в ответ на белок IL-7 без триггеров антигена. Ху и его коллеги обнаружили, что Foxp1 подавляет экспрессию рецептора IL-7 и некоторых других ключевых сигналов при регулировании покоя Т-клеток.
Исследователи обнаружили, что Foxp1 похож на родственный фактор транскрипции, называемый Foxo1, хорошо изученный белок, играющий многочисленные роли как в раке, так и в старении. В Т-клетках Foxo1 помогает индуцировать создание рецепторов IL-7, что позволяет Т-клетке получать сигнал IL-7. Они обнаружили, что Foxp1 напрямую конкурирует с пятном связывания ДНК Foxo1, тем самым ограничивая количество рецепторов IL-7, которые имеет каждая Т-клетка. По словам Ху, такая межбелковая конкуренция помогает поддерживать сбалансированное состояние внутри клетки.
Ху считает, что среди их ключевых результатов удаление Foxp1 может вызвать пролиферацию Т-клеток без запуска TCR. "Антигенная специфичность – ключевая характеристика Т-клеток и нашего адаптивного иммунитета," Ху. Сказал. "Мы никогда не думали, что наивные Т-клетки могут быть активированы без стимуляции через рецепторы Т-клеток."
"Это стало таким сюрпризом, что удаление Foxp1, в основном удаление существенной негативной регуляции, могло привести к тому, что наивные Т-клетки обходили явное распознавание антигена и становились активированными с эффекторными функциями," Ху.
По словам Ху, его лаборатория в сотрудничестве с другими лабораториями Wistar в настоящее время изучает возможность отключения Foxp1 для стимуляции Т-клеток в микроокружении опухоли.
"Многие виды рака приводят к тому, что местные Т-клетки становятся практически не реагирующими или “ неподвижными ”, тем самым позволяя опухолям беспрепятственно расти со стороны иммунной системы," Ху сказал. "Мы подозреваем, что опухолевые клетки могут «перехватить» внутренний механизм покоя клетки. Кроме того, многие опухолевые антигены слабо иммуногенны. Манипулируя экспрессией Foxp1, мы можем обойти слабую стимуляцию опухолевого антигена и восстановить активацию Т-клеток в опухолях в надежде, что иммунная система удалит раковые клетки."