Исследователи из Института Солка обнаружили уникальный образец повреждения ДНК, который возникает в клетках мозга людей с макроцефальной формой расстройства аутистического спектра (РАС). Наблюдение, опубликованное в журнале Cell Stem Cell, помогает объяснить, что может пойти не так в мозге во время деления и развития клеток, чтобы вызвать расстройство.
"Деление или репликация – одна из самых опасных вещей, на которые способна клетка," говорит профессор Солка Расти Гейдж, старший автор исследования и президент института. "Большинство повреждений ДНК восстанавливается с помощью чрезвычайно эффективного процесса восстановления, но ошибки возникают, когда скорость деления изменяется генетически или экологически, что может привести к долгосрочным функциональным дефектам."
По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, РАС, нарушение развития общения и поведения, затрагивает примерно 1 из 59 детей в США. Исследования основных причин расстройства, а также возможных методов лечения продвигались медленно.
В 2016 году Гейдж и его коллеги обнаружили, что стволовые клетки мозга людей с макроцефальной формой аутизма растут быстрее, чем клетки здоровых людей. (Стволовые клетки головного мозга являются предшественниками более специализированных типов клеток, таких как нейроны.Это открытие частично объяснило, почему у многих людей с РАС также есть макроцефалия или необычно большие головы: большая пролиферация стволовых клеток головного мозга во время развития может привести к увеличению размера мозга.
В новом исследовании Гейдж и его коллеги снова посмотрели на эти нейронные клетки-предшественники (NPC). Поскольку все типы клеток размножаются и созревают во время эмбрионального развития, их быстро реплицирующиеся нити ДНК могут накапливать небольшие ошибки, большинство из которых исправляются и никогда не причиняют никакого вреда. Исследователи задались вопросом, было ли это повреждение ДНК, возникшее во время стресса репликации, чаще у быстро делящихся нейронных предшественников людей с аутизмом.
Исследователи собрали клетки кожи у людей с РАС и макроцефалией, а также у нейротипов (без РАС) и использовали технологию репрограммирования стволовых клеток, чтобы превратить клетки каждого человека в NPC.
Команда Гейджа использовала химическое соединение, чтобы вызвать стресс репликации у NPC, полученных от людей без аутизма, и изучила, где наиболее вероятно накопление повреждений ДНК. Они сравнили это индуцированное повреждение в клетках людей без аутизма с повреждением ДНК, которое естественным образом накапливается в клетках людей с аутизмом. NPC от аутичных людей имели повышенные уровни повреждения ДНК, сгруппированные в 36 из тех же генов, которые также были повреждены в здоровых клетках, подвергшихся репликационному стрессу. И 20 генов ранее были связаны с аутизмом в отдельных генетических исследованиях.
"Новые результаты говорят нам о том, что клетки людей с макроцефальным аутизмом не только больше размножаются, но и, естественно, испытывают больший репликационный стресс," говорит Мейян Ван, аспирантка лаборатории Гейджа и первый автор новой статьи.
По ее словам, быстрое размножение NPC может привести как к макроцефалии, так и к клеточному стрессу, который вызывает повреждение ДНК. Это повреждение может быть одним из источников мутаций, связанных с РАС. Хотя технология, использованная в исследовании, сообщила исследователям, где произошло повреждение ДНК, они не знают, какая часть этого повреждения была восстановлена до того, как клетки созрели во взрослые нейроны, и какая часть из них приводит к стойким мутациям.
"Мы хотели бы глубже изучить, как стресс репликации и повреждение ДНК влияют на функцию нейронов в долгосрочной перспективе и имеют ли взрослые нейроны, возникающие из этих стволовых клеток, больше мутаций, чем обычно," говорит Ван.