Исследователи использовали инструменты генной инженерии для создания вируса, который может проникать в определенные нейроны и вставлять в префронтальную кору новый генетический код, который индуцирует производство модифицированных белков. В тестах на мышах изменение этих белков было достаточным для изменения активности мозга, что указывает на потенциальный биомаркер для диагностики психических расстройств, таких как шизофрения и аутизм.
Иногда упоминается как "исполнительный мозг," префронтальная кора – это область, которая управляет когнитивными функциями более высокого уровня и принятием решений. Исследования ткани этой области мозга у пациентов с шизофренией выявили изменения в двух белках: BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) и trkB (киназа тирозинового рецептора B).
Взаимосвязь между BDNF и trkB важна во время развития мозга. Когда эти белки связываются друг с другом, они запускают каскад внутриклеточных сигналов, необходимых для созревания и роста нейронов. Дисбаланс такого рода сигналов может быть связан с проявлением определенных расстройств.
Группа исследователей, связанных с Федеральным университетом Минас-Жерайс (UFMG) и Медицинской школой Рибейран-Прету Университета Сан-Паулу (FMRP-USP) в Бразилии, а также с Каролинским институтом Швеции, создали вирус, способный нести генетический код для мутантная форма trkB. Когда модифицированный trkB связывается с BDNF, внутриклеточный сигнальный каскад блокируется, воспроизводя характеристики, наблюдаемые в ткани мозга пациентов с шизофренией.
В исследовании, проводившемся при финансовой поддержке FAPESP и Министерства образования по координации совершенствования кадров высшего образования (CAPES), участвовали парвальбумин-экспрессирующие ингибирующие интернейроны, или для краткости интернейроны PV. Интернейроны соединяют моторные и сенсорные нейроны спинного мозга, а также могут общаться друг с другом, образуя цепи различной сложности. Стреляя на относительно высоких частотах в гамма-диапазоне (30-80 Гц), они напоминают дирижера оркестра, регулирующего возбуждение и торможение в центральной нервной системе.
PV – это белок, который играет роль во многих процессах, таких как регуляция клеточного цикла и сокращение мышц. Интернейроны PV являются наиболее распространенными интернейронами в коре головного мозга и участвуют в обеспечении внимания, социальной памяти и т. Д. У психиатрических пациентов обнаружена дисфункция интернейронов ЛВ, нарушающая обработку корковой информации и когнитивное поведение.
Нейроны и интернейроны в человеческом мозгу общаются посредством электрических и химических сигналов, чтобы активировать или подавить близлежащие нейроны, а также цепи в отдаленных областях мозга. Организованная деятельность этих различных цепей порождает сознание, чувства и поведение.
"Использование новой вирусной стратегии для специфической для клеточного типа и пространственно ограниченной экспрессии доминантно-отрицательного trkB (trkB.DN), мы показываем, что передача сигналов BDNF / trkB важна для целостности и поддержания префронтальных интернейронов ЛВ у взрослых самцов и самок мышей," пишут исследователи в статье, опубликованной в феврале в Journal of Neuroscience.
В ходе исследования генетически модифицированный вирус был введен в ткань мозга взрослых трансгенных мышей с использованием рекомбинации Cre-Lox, сайт-специфической рекомбиназной технологии для вставки или удаления целевых последовательностей ДНК. Затем исследователи зарегистрировали электрическую активность в префронтальной коре и обнаружили изменения баланса возбуждения и торможения, а также изменения мозговых волн и активности нейронов, что привело к более агрессивному поведению и тревоге.
По словам Клейтона Лопеса Агиара, профессора Института биологических наук UFMG и соруководителя исследования вместе с Мари Карлен, профессором Каролинского института, с помощью этой техники манипулировали определенными цепями коры головного мозга новаторски.
"Результаты показывают, что манипулирование BDNF / trkB у взрослых может изменить не только активность мозга, но и сложное поведение, зависящее от префронтальной коры," Агиар сказал. "Можно сделать вывод, что передача сигналов BDNF / trkB необходима для разработки и поддержания зрелых нейронных сетей."
По словам Леонардо Ракаускаса Захариаса, соавтора статьи и исследователя из лаборатории эпилепсии FMRP-USP, новая методика расширяет возможности изучения развитого мозга взрослого человека.
Роль интернейронов
В том же номере журнала Neuroscience группа опубликовала еще одну статью о синхронной активности корковых тормозных интернейронов, экспрессирующих парвальбумин. "Колебания мозга имеют фундаментальное значение для координации нейрональной активности нейронов и структур. Гамма-колебания (30-80 Гц) привлекли особое внимание из-за их связи с процессами восприятия и познания. […] [Здесь мы] показываем, как недостаточное подавление ФВ может привести к усиленному и асинхронному возбуждающему возбуждению, загрязняющему потенциал местного поля и проявляющемуся в виде увеличения мощности гамма-излучения. Таким образом, повышенная гамма-мощность не всегда отражает истинный ритм. Кроме того, мы показываем, что увеличение гамма-излучения, вызванное кетамином, вызвано отдельными сетевыми механизмами," авторы объясняют.
По словам Николаса Густаво Гийона, члена группы и исследователя из Каролинского института, их анализ колебаний мозга у генетически модифицированных мышей обнаружил асинхронную активность из-за неспособности интернейронов ЛВ реагировать на все возбуждающие стимулы, генерируемые другими нейронами.
Для Агиара объединяет обе статьи поиск более глубокого понимания роли, которую играют интернейроны в префронтальной коре, и того, как мозг организует баланс возбуждения и торможения. "Мы изучаем нормальный мозг, чтобы глубже понять психические расстройства, такие как шизофрения," он сказал. "Мы показываем, что если есть изменения в определенных конкретных аспектах этих нормальных животных, у них проявляются симптомы, которые могут быть начальными ключами к механизмам, лежащим в основе расстройств."
По данным Панамериканской организации здравоохранения (ПАОЗ-ВОЗ), на психические заболевания приходится более трети всех инвалидностей в Северной и Южной Америке, однако вложения в программы психического здоровья далеко отстают от того, что требуется для удовлетворения потребностей психиатрических пациентов. Термин охватывает психические расстройства, такие как деменция и шизофрения, а также депрессия. Более 300 миллионов человек живут с депрессией, 60 миллионов – с биполярными расстройствами и 23 миллиона – с расстройствами, связанными с шизофренией (в том числе 1.5 миллионов бразильцев), по оценкам ВОЗ.
Захариас отмечает, что исследовательские проекты группы продолжаются более семи лет, и их результаты могут способствовать разработке потенциальных методов лечения. "Мы работаем с фундаментальной наукой, чтобы понять механизмы работы мозга, и наши открытия могут помочь всем заинтересованным сторонам немного лучше понять психические расстройства," он сказал.