Три новых варианта гена, обнаруженные в ходе полногеномного ассоциативного исследования болезни Альцгеймера (БА), указывают на иммунные клетки мозга в начале заболевания. Эти гены кодируют три белка, которые находятся в микроглии, клетках, которые являются частью системы реакции на травмы головного мозга. Исследование представляет собой международное сотрудничество четырех исследовательских консорциумов AD, которые проанализировали ДНК 85000 субъектов. Результаты опубликованы онлайн на этой неделе в Nature Genetics.
Исследования этого типа сосредоточены на выявлении новых терапевтических целей для лечения или профилактики БА, что является целью исследователей во всем мире. Генетические вариации типа, описанного в этой статье, являются "эксперименты с природой," своего рода, которые показывают, что при изменении конкретного гена можно повлиять на риск заболевания.
"Это прямое доказательство того, что если лекарства могут быть разработаны для воздействия на эти белки, у нас есть шанс изменить риск заболевания у людей," сказал старший автор Джерард Шелленберг, доктор философии, профессор патологии и лабораторной медицины и директор Консорциума генетики болезни Альцгеймера (ADGC) в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании. "На протяжении десятилетий было известно, что микроглия – клетка первой линии защиты, с которой мы родились, – окружает отложения амилоидных бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера. Эти множественные генные «попадания», все происходящие из микроглии, являются наиболее яркой демонстрацией того, что эти клетки являются частью патологии Альцгеймера и, что более важно, обеспечивают четкие белковые мишени, в которых мы можем начать вмешиваться с помощью лекарств."
ADGC, поддерживаемый Национальным институтом старения (NIA) при Национальных институтах здравоохранения, является одним из четырех консорциумов Международного проекта по геномике болезни Альцгеймера, участвующих в этом исследовании. Остальные – Когорты по сердцу и старению в геномной эпидемиологии (CHARGE), Европейская инициатива по болезни Альцгеймера (EADI) и Генетический и экологический риск болезни Альцгеймера (GERAD).
Обнаруженные командой варианты – PLCG2, ABI3 и TREM2 – все являются кодирующими белок мутациями в генах, которые высоко экспрессируются в микроглии и являются частью белковой сети иммунных клеток, в которой несколько компонентов вносят вклад в риск БА. Один из генов, PLCG2, представляет собой фермент, который является потенциальной мишенью для лекарств.
Остаются ключевые вопросы: как нацеливать микроглию, нужно ли подавлять или активировать реакцию на травму и на какой стадии заболевания. "Поскольку профилактика является ключевой целью терапии, необходимо изучить влияние на клетки микроглии до наступления когнитивных изменений," Шелленберг сказал.
Выявленные ими три варианта довольно редки, и он объясняет их успех в их трехэтапном исследовании. На первом этапе были секвенированы целые кодирующие белки области 34 290 образцов. На втором и третьем этапах команда дополнительно уточнила последовательности вариантов и проверила значимые совпадения с непроверенными образцами от пациентов с БА.
"Наши результаты показывают, что микроглия и врожденная иммунная система – через микроглию – напрямую способствуют восприимчивости к болезни Альцгеймера с поздним началом, а не являются последствием повреждения головного мозга постфактум," Шелленберг сказал.