Международная группа исследователей из учреждений по всему миру, включая Медицинский колледж Бейлора, обнаружила, что мутации гена OTUD6B приводят к целому ряду физических и интеллектуальных нарушений. Это первый случай, когда этот ген, функции которого начинают изучаться, был связан с заболеванием человека. Исследование опубликовано в Американском журнале генетики человека.
"Наш интерес к этому гену возник, когда мы выполнили полное секвенирование экзома – анализ всех генов, кодирующих белок – одного из наших пациентов, которому не был поставлен генетический диагноз его состояния, которое включает ряд умственных и физических недостатков," сказал соавтор доктор. Тереза Сим, научный сотрудник молекулярной генетики и генетики человека и научный сотрудник клинической молекулярной генетики и геномики. "Мы определили OTUD6B, ген, который до сих пор не был связан с каким-либо заболеванием."
"Мы определили предполагаемую мутацию потери функции в гене OTUD6B у нашего первого пациента," сказал соавтор доктор. Магдалена Валкевич, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor и заместитель директора лаборатории Baylor Genetics. "Мы обнаружили, что этот ген, по-видимому, принимает активное участие в развитии человека; когда ген не может выполнять свою функцию, у человека возникает серьезная умственная отсталость, мозг, который не развивается должным образом, и низкий мышечный тонус, ограничивающий способность ходить, а также сердечно-сосудистые проблемы."
Убедительный аргумент в пользу OTUD6B
Однако один случай не представляет достаточных доказательств, чтобы подтвердить участие OTUD6B в заболевании.
"Чтобы убедительно доказать, что этот ген необходим для развития человека, нам нужно было найти больше людей, несущих мутации в OTUD6B," Валкевич сказал.
Мутации в OTUD6B редки, поэтому исследователям пришлось изучить экзомы – все гены, кодирующие белок – большого числа людей, чтобы найти другие, несущие мутации в этом гене. Валкевич и ее коллеги сначала изучили свою клиническую базу данных экзомов в лабораториях Baylor Genetics, в частности, данные почти 9000 неродственных, в основном детей детского возраста, многие из которых имеют неврологические заболевания, и обнаружили еще одного человека, несущего генетические изменения в том же гене. Клинические характеристики этого человека были поразительно похожи на характеристики первого пациента, что побудило команду расширить поиск новых пациентов.
"Когда мы изучаем очень редкие заболевания, мы полагаемся на сотрудничество с учеными со всего мира, чтобы найти другие семьи, затронутые мутациями в одном гене," сказал Валкевич.
Одна из стратегий, которая помогает исследователям находить больше случаев, – это запуск интересующего гена через GeneMatcher, веб-инструмент, разработанный в рамках Центра Менделирующей геномики Бейлора-Хопкинса для исследователей редких заболеваний. Подобно сайтам онлайн-знакомств, которые подходят для пар, GeneMatcher позволяет исследователям находить других людей, которым интересны те же гены, над которыми они работают.
"Без такого сотрудничества было бы очень трудно привести убедительные доводы. С помощью GeneMatcher и нашей базы данных мы обнаружили в общей сложности 12 человек, несущих мутации в OTUD6B и имеющих схожие клинические характеристики," Валкевич сказал.
Модель на животных подтверждает выводы, сделанные человеком
"Модели на животных – один из способов определить, действительно ли изменение этого гена вызывает заболевание," сказал соавтор доктор. Джейсон Хини, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека и директор Центра эмбриональных стволовых клеток мыши в Baylor. "Наличие аналогичного изменения в гене модели животных, которое приводит к аналогичным характеристикам у мыши, может показать нам, вызывает ли ген это состояние."
Baylor является частью Международного консорциума по фенотипированию мышей. Его цель – создать модель нокаута для каждого гена в геноме мыши, около 20000 генов, кодирующих белок, и определить, с чем связан каждый ген.
"В этом случае мы узнали на животной модели без гена OTUD6B, что этот ген сильно экспрессируется в головном мозге, и мы знали, что у пациентов снижены интеллектуальные способности. У животных были сердечно-сосудистые дефекты, очень похожие на таковые в популяции пациентов. Модели на животных позволили нам увидеть, что наличие этой мутации этого гена вызывает клинические характеристики, наблюдаемые у пациентов. Он подчеркивает, насколько полезными могут быть животные модели для понимания болезней человека," Хини сказал.
Благодаря множеству доказательств исследователи установили, что мутации в OTUD6B могут вызывать ряд неврологических и физических состояний, и подчеркнули роль этого гена в развитии человека.
"Кроме того, наши сотрудники в Германии провели функциональный анализ этого гена на клетках крови пациентов," Валкевич сказал. "Их результаты предполагают, что белок OTUD6B способствует функционированию протеасом, больших молекулярных комплексов, которые находятся в центре клеточного процесса, который разрушает белки, которые повреждены или не нужны клетке. Это открытие укрепляет представление о том, что нарушения протеасомы могут вызывать болезни человека."
"Есть интерес к лучшему пониманию механизмов расстройства на клеточном и молекулярном уровне. Понимая процессы, которые приводят к заболеванию, мы можем надеяться разработать методы лечения этих пациентов," сказал Валкевич. "Одним из основных моментов этого проекта является колоссальное сотрудничество с рядом различных центров и лабораторий, и совместная работа этих огромных усилий привела к очень сильной публикации."
"Еще одним важным вкладом этого проекта является то, что мы предоставили семьям некоторые ответы и собрали их вместе, что дает возможность взаимной поддержки," сказал Сим.