30-летняя женщина с историей инфекций верхних дыхательных путей понятия не имела, что у нее есть иммунодефицит, пока у ее 6-летнего сына не было диагностировано такое же заболевание.
Узнав, что у нее общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН), заболевание, характеризующееся рецидивирующими инфекциями, такими как пневмония, и снижением уровня антител, женщина, ее муж, их трое детей и родители присоединились к многопрофильному исследованию Университета штата Юта, и исследователи определили новый ген. мутация, которая вызвала заболевание у мамы и двух ее детей. Исследователи обнаружили, что мутация в гене NFKB2 нарушает нормальное функционирование белка, что влияет на способность организма вырабатывать антитела и бороться с инфекцией. Ни у отца детей, ни у третьего брата, ни у родителей женщины не было мутации.
Еще 35 человек с ОВИН были проверены на мутацию гена, и было обнаружено, что она есть у еще одного человека, не связанного с родственниками. Его отец не был протестирован, но ни у кого из ближайших родственников его семьи не было мутации, поэтому исследователи не знают, мог ли он унаследовать заболевание от своего отца или спорадически развил генную мутацию.
По словам Карин Чен, М.D., со-первый автор исследования, опубликованного в четверг, октябрь. 17 января 2013 г., в Американском журнале генетики человека онлайн. Выявление мутации NFKB2 упростит распознавание и лечение заболевания, особенно после того, как тест, разработанный совместно с исследованием ARUP Laboratories, станет доступен уже в мае следующего года.
"Если мы сможем провести скрининг пациентов на генетические мутации, мы сможем выявить осложнения, связанные с этим геном, начать их искать и лечить раньше," говорит Чен, инструктор детской иммунологии Медицинской школы университета.
От ОВИН нет лекарства, но его можно лечить с помощью ежемесячных инфузий антител по цене от 5000 до 10000 долларов за курс лечения.
Выявление мутации гена и разработка теста для этого заняли около двух лет, быстрый поворот стал возможным благодаря многопрофильным исследованиям, которые Университет медицинских наук Юты поощряет и которые, как известно, проводят. В исследовании участвовали исследователи из отделений педиатрии, патологии, генетики человека и программы по молекулярной медицине Медицинской школы Университета штата Калифорния, а также из общенациональной испытательной лаборатории ARUP, принадлежащей университету.
Эмили М. Кунрод, доктор философии.D., научный сотрудник Института клинической и экспериментальной патологии ARUP, соавтор с Ченом. Карл V. Фелькердинг, М.D., также из Института клинической и экспериментальной патологии и профессор патологии U, является старшим автором.
CVID, вероятно, недооценивается, поэтому трудно определить, насколько распространено это заболевание. Но, по оценкам Чена, это расстройство встречается у каждого из 10000 человек или у одного из 50000 человек, что означает, что это один из наиболее распространенных типов иммунодефицитных расстройств. В настоящее время университетские врачи лечат около 150 пациентов с ОВИН в Межгорном регионе. Исторически ОВИН диагностировали клинически врачи, которые знали о симптомах, а затем проверяли людей на низкий уровень антител.
Перед этим исследованием мутации в NFKB2 выявлено не было. Но Аттила Кумановичс, м.D., доцент кафедры патологии и соавтор исследования, просмотрел медицинскую литературу и обнаружил, что была разработана модель мыши, которая несет аналогичную мутацию в гене NFKB2, а также имеет иммунодефицит. По словам Фелькердинга, это было ключевым событием. "Это означало, что данные, полученные у наших пациентов, можно сопоставить с литературными данными."
Чтобы определить мутацию гена, исследователи использовали клинический опыт двух врачей из U из U, которые изучали и лечили пациентов с ОВИН: Гарри Р. Хилл, М.D., профессор патологии и педиатрии и Джон Ф. Бонсак, М.D., профессор педиатрии, которые также являются соавторами исследования. Хилл пожертвовал образцы ДНК, которые он собрал у 34 пациентов с ОВИН за многие годы, и Бонсак, детский иммунолог, порекомендовал для исследования две семьи, с которыми он работал, включая маму и ее троих детей, а также семью, сыну которой он поставил диагноз. с расстройством.
Исследователи выполнили секвенирование экзома в двух семьях и использовали биоинформатические подходы, в том числе алгоритм VAAST, разработанный в университете, для быстрого выявления генных мутаций, которые могут вызывать заболевание. VAAST идентифицировал мутацию NFKB2 у матери и двух ее пораженных детей, а также у пациентки из второй семьи. Секвенирование гена NFKB2 у 34 других пациентов с ОВИН не выявило каких-либо других мутаций NFKB2.
"Мы знаем, что мутации NFKB2 вызвали заболевание у четырех пациентов в этом исследовании, но трудно предсказать, насколько распространены мутации NFKB2 в конечном итоге в других случаях ОВИН," говорит Фелькердинг.
Но это открытие предполагает, что генетический путь NFKB2 – это совершенно новый механизм иммунодефицита, по словам Линн Б. Jorde, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой генетики человека Университета штата Калифорния и соавтор исследования. "Поиск причины редкого заболевания часто учит нас многому о других заболеваниях," он говорит. "Это похоже на это маленькое окно, но оно открывает большую комнату."