Используя мутантную рыбу-зебру, исследователи, изучающие самое раннее образование хряща во рту, полагают, что они, возможно, получили представление о механизме, участвующем в генетическом дефекте, связанном с глухотой с синдромом Фрейзера.
Отчетность в августе. В первом выпуске журнала Development они определяют потенциальный путь развития, заслуживающий более тщательного изучения в будущих исследованиях синдрома Фрейзера, многогранного и редкого рецессивного генетического заболевания. У людей мутация в гене FRAS1, который играет роль в формировании кожного эпителия на раннем этапе развития, была связана с синдромом Фрейзера. Сравнимая версия гена fras1 у рыбок данио необходима для стабильного формирования скелета.
В исследовании, проведенном в Институте нейробиологии Университета Орегона, исследователи смоделировали черепно-лицевые симптомы, связанные с потерей слуха при синдроме Фрейзера, с использованием мутантных рыб-зебр, сосредоточив внимание на энтодермальном мешочке (известном как p1), который у людей образует евстахиеву трубу.
Используя маркировку тканей и покадровую микроскопию, исследовательская группа обнаружила, что "ранее не регистрируемая, поздно формирующаяся часть первого глоточного мешочка у рыб-зебр," сказал ведущий автор Джаред Коффин Талбот, ныне доктор наук в Университете штата Огайо. Он получил докторскую степень в UO в 2011 году.
Исследователи писали, что недавно обнаруженный компонент является зависимым от fras1 "эндодермальный выход" — упоминается в статье как late-p1. "Если эту гомологию можно взять за основу, то дефекты энтодермального кармана могут лежать в основе некоторых дефектов уха у пациентов Фрейзера," они пришли к выводу.
"У fras1-мутантных рыб некоторые элементы скелета рядом с поздним p1 не формируются должным образом в течение этого периода времени," Талбот сказал. "Однако по прошествии этого периода времени два других скелетных элемента, которые обычно были бы разделены слиянием позднего p1, вместе у мутантов fras1, у которых отсутствует поздний p1. Мы предполагаем, что при нормальном развитии поздний p1 разделяет скелетные элементы, обнаруженные слитыми у мутантов fras1."
Чтобы проверить эту идею, исследователи в лаборатории Чарльза Б. Киммел, заслуженный профессор биологии, добавил здоровую ткань эпителия рыб-зебр дикого типа в мутантные по fras1 эмбрионы. Это позволило обеспечить нормальное развитие лица у мутантов.
"Насколько мне известно, связь между развитием скелета и глухотой при синдроме Фрейзера у млекопитающих еще не установлена," Талбот сказал. "В литературе почти ничего не говорится о том, почему дефекты скелета обнаруживаются у мутантов fras1; это то, что сделало эту тему интересной для изучения, но это действительно затрудняет установление прямой связи между рыбками данио и человеком. Мы считаем, что среднее ухо и евстахиева труба являются структурами, гомологичными тому, что мы изучаем у рыб-зебр."
Синдром Фрейзера – это плохо изученное заболевание, которое может поражать несколько частей тела, но в большинстве случаев поражаются глаза. Канадский генетик C.р. Фрейзер описал болезнь в 1962 году. Ген FRAS1 ранее был идентифицирован как адгезивная и сигнальная молекула в эпителиальных тканях. В новой статье показано, что ген также действует в эпителии, формируя форму скелета.
"В частности, мы узнали, что fras1 рыбок данио действует в тканях, гомологичных ушному каналу человека, создавая ткани, гомологичные среднему уху человека," Талбот сказал. "Насколько нам известно, форма костей среднего уха не изучалась у пациентов с синдромом Фрейзера, равно как и евстахиева труба. Мы предполагаем, что эти ткани у пациентов с Фрейзером могут оказаться очень полезными."
Соавтор Джон Постлетвейт, биолог из UO, говорит, что его студенты часто заинтригованы, когда он показывает им сходство в развитии жабр рыб и их собственной евстахиевой трубы. "Они знают о том, что происходит с их ушами, когда они взлетают в самолете, но удивляются эволюционному развитию этого потрясающего ощущения," он сказал.
Другая часть нового исследования также может дать представление о многих других аспектах синдрома Фрейзера: частичная перепонка пальцев рук или ног; аномалии почек; пороки развития половых органов; и полное сращение век.
"Мы тщательно контролировали генетические факторы и факторы окружающей среды, сравнивая левую и правую стороны инбредных мутантов fras1 рыбок данио, выращенных в чашках Петри," Талбот сказал. "Когда мы это сделали, мы обнаружили значительную степень вариации дефектов скелета. Наши результаты, по-видимому, подтверждают гипотезу о том, что степень симптомов Фрейзера в некоторой степени определяется случайностью."
"Эти данные открывают новое окно в механизмах, лежащих в основе этого редкого заболевания," сказала Кимберли Эндрюс Эспи, вице-президент по исследованиям и инновациям. "Фундаментальные генетические исследования в UO с использованием рыб-зебр в качестве инструмента выявляют фундаментальные динамические процессы, лежащие в основе развития, и помогают объяснить, как оно идет наперекосяк в медицинских условиях."