Исследователи из Университета Пердью показали, как мутация в белке отключает защитную функцию, необходимую для предотвращения гибели нейронов при болезни Паркинсона, что, возможно, открывает двери для новых лекарственных стратегий для лечения этого расстройства.
Фред Ренье, J.ЧАС. Заслуженный профессор химии в области права и Жан-Кристоф Роше, доцент медицинской химии и молекулярной фармакологии, возглавили команду, которая обнаружила, как белок DJ-1, который играет важную роль в защите нейронов от повреждений, отключается из-за тонкая мутация.
Замена в одном звене аминокислотной цепи, из которой состоит белок, делает его неспособным активировать, чтобы защитить нейроны от накопления белка "агрегаты," или "комки," которые приводят к гибели клеток у людей с болезнью Паркинсона.
"Поговорка о том, что вы настолько сильны, насколько ваше самое слабое звено, кажется верным в случае цепочки аминокислот, составляющих белок," Ренье сказал. "Масштабы эффекта этого тонкого изменения удивительны. Это может иметь значение между заболеванием и здоровьем."
По данным Фонда болезни Паркинсона, от 7 до 10 миллионов человек во всем мире живут с этим заболеванием, которое представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое вызывает мышечную ригидность, замедленность движений, нарушение равновесия и тремор. Смерть нейронов в области мозга, называемой черной субстанцией, вызывает симптомы.
По словам Роше, результаты исследования, проведенного под руководством Purdue, потенциально могут привести к новым методам лечения болезни Паркинсона.
"Текущие методы лечения заключаются в том, чтобы вернуть то, что использовалось для производства потерянных клеток, аналогично заместительной гормональной терапии," он сказал. "Понимание этой ошибки в ключевом белке может помочь исследователям в первую очередь найти способ предотвратить гибель клеток. Возможно, удастся найти соединение, которое поможет решить проблему и восстановить защитную функцию белка. Конечно, во многих местах потребуется вмешательство для лечения болезни, но это может быть одно из нескольких мест, на которые можно нацелить потенциальное лечение."
При правильном функционировании DJ-1, кажется, служит "сопровождающий" белок для нейрального белка альфа-синуклеин, сопровождающий и защищающий его, когда он выполняет свою биологическую задачу. Без помощи DJ-1 альфа-синуклеин может разворачиваться и открывать липкие поверхности, которые заставляют его слипаться с другими белками. Эти сгустки являются составной частью "Тела Леви" и другие белковые отложения, которые накапливаются в нейронах пациентов с болезнью Паркинсона и вызывают гибель клеток.
Около 10 лет назад было обнаружено, что люди с семейной болезнью Паркинсона с ранним началом имеют мутацию в гене, кодирующем DJ-1, который приводит к мутантной форме белка за счет замены в одной из аминокислот белка.
Команда под руководством Purdue разработала новый метод количественной масс-спектрометрии для оценки и сравнения мутантного и нормального белка. Они обнаружили, что замещение предотвращает важную химическую реакцию DJ-1, при которой кислород добавляется в определенное место на белке. Это добавление кислорода переводит белок в двухкислородную форму, что облегчает его функцию шаперона.
Считалось, что аминокислотная замена привела к разворачиванию белка, но команда обнаружила, что вместо этого она немного изменяет структуру кармана активного сайта, предотвращая добавление кислорода в этом сайте.
Кроме того, команда обнаружила, что прикрепление слишком большого количества кислорода или атома кислорода, связанного в неправильном месте, также отключили защитные способности белка, сказал Роше.
"Взаимодействие этого белка с кислородом должно быть очень точным," Роше сказал. "Нам нужно ровно столько кислорода, которое нужно добавить в правильное место, чтобы активировать защитную способность белка, но слишком много кислорода или кислорода, добавленного в неправильном месте, вызывает реальные проблемы."
Поскольку точное окисление белка может играть важную роль в предотвращении развития болезни Паркинсона, оценка уровней окисленного DJ-1, неокисленного DJ-1 и чрезмерно окисленного DJ-1 может быть отправной точкой новый метод диагностики, сказал Ренье.
"Масс-спектрометры можно использовать для поиска определенных форм DJ-1, и изменения в уровнях этих различных форм могут привести к диагностике заболевания," он сказал. "Если бы мы могли обнаружить, что определенная форма или соотношение проявляется на ранней стадии развития болезни, мы могли бы поймать ее и лечить раньше."
Выводы команды подробно описаны в статье в февральском номере журнала Molecular and Cellular Proteomics. Помимо Ренье и Роше, соавторами статьи являются научный сотрудник постдокторантуры Ашраф Дж. Мадиан и аспирантка Наоми Диас-Мальдонадо с химического факультета Пердью; аспиранты Джагадиш Хиндупур и Вартика Р. Мишра и бывший аспирант Джон Д. Халлеман из отделения медицинской химии и молекулярной фармакологии Purdue; и Эммануэль Гигар и Сирил М. Кей с факультета биохимии Университета Альберты, Канада.