Благодаря секвенированию генома человека ученые теперь могут обнаруживать потенциальные заболевания, пациенты с которыми не известны. Одним из таких расстройств является MPS III-E, первоначально также называемое расстройством Диркса по имени его первооткрывателя. Врачи Медицинского центра Еврейского университета Хадасса в Иерусалиме (Израиль) обнаружили у трех семей пациентов стойкие симптомы прогрессирующей слепоты, которые указывали на наличие ранее неизвестного генетического дефекта. Геномный анализ в Университете Лозанны (Швейцария) позволил получить ген-кандидат, на котором профессор д-р. Томас Диркс из Билефельдского университета уже опубликовал исследовательскую статью в 2012 году. Исследования, проведенные исследовательской группой Диркса, показали, что эти пациенты действительно страдают МПС III-E. Исследователи теперь представляют свой анализ в журнале Genetics in Medicine.
Благодаря биохимическим исследованиям и генетическим анализам, наконец, удалось подтвердить заболевание у пяти пациентов из израильских семей. "У этих людей ухудшается зрение из-за прогрессирующей атрофии сетчатки. У них также развивается нарушение слуха во внутреннем ухе," сообщает Dierks. "Это те же симптомы – наряду с другими, – которые мы также обнаружили у мышей в наших более ранних исследованиях."
Ученые из Билефельда изучали заболевание у мышей. У этих животных отключен ген, ответственный за выработку фермента арилсульфатазы G. Это гарантировало, что углеводный гепарансульфат больше не может полностью разлагаться. "В результате углеводы накапливаются в клетках," объясняет Томас Диркс. Это накопление происходит в лизосомах, «заводах по переработке» клеток. Из-за этой метаболической дисфункции расщепление других веществ, таких как липиды и белки, постепенно прекращается. Затем накопление увеличивает размер лизосомы до тех пор, пока она не разрушает клетку – и это вызывает расстройство.
Чтобы определить, действительно ли мутировавший ген у пациентов приводит к дефекту фермента, команда Диркса изучила ген пациента в культуре клеток. Эта культура продуцировала фермент (арилсульфатаза G). Они обнаружили, что "фермент действительно был серьезно поврежден. Он не может расщепить гепарансульфат," говорит Диркс.
Исследователи были удивлены, когда впервые узнали об израильских пациентах в апреле. "У них не проявлялись симптомы до 40 лет. Основываясь на наших исследованиях на мышах, мы предположили, что симптомы проявятся намного раньше – возможно, через десять лет," говорит Диркс. Его объяснение этой задержки в возникновении заболевания заключается в том, что большие части молекулы гепарансульфата могут разлагаться без арилсульфатазы G. "Следовательно, для накопления требуется больше времени."
Теперь, когда причина симптомов известна, можно подумать о заместительной ферментной терапии для пациентов. "Требуемый фермент можно получить биотехнологическим путем с помощью клеточных культур," говорит Диркс. Для лечения фермент вводят внутривенно. Затем он разносится по телу с кровью и должен расщеплять гепарансульфат в тканях. "Однако ферменту трудно достичь мозга. Более того, заболевание должно быть диагностировано с помощью генетических тестов до появления симптомов, если лечение должно быть начато до того, как повреждение станет непоправимым." Теперь, когда известны симптомы этого наследственного заболевания у людей, Диркс ожидает, что генетический дефект также будет диагностирован у большего числа людей. "Следует найти других пациентов, особенно среди необъяснимых случаев с синдромом Ашера – это указывает на комбинированную потерю зрения и слуха."