«Изучение, что идет не так, как надо при болезни, может предоставить нам важное понимание базовой биологии и как это, как предполагается, идет право», сказал Дипэк Сривэстэва, Мэриленд, директор Института Кожаного саквояжа Сердечно-сосудистого заболевания и ведущего автора на новом исследовании. «Уроки, которые мы извлекли о сердечных генных сетях из этой семьи и их мутации, сообщат развитию лечения не только для их формы болезни сердца, но и для многих других».Семейное дело: генные мутации и врожденная болезнь сердцаВрожденная болезнь сердца сокрушает почти один процент всех новорожденных младенцев. В особенно общем типе отверстие формируется в стене (названный перегородкой) между двумя палатами сердца.
Одна причина этих септальных дефектов – мутация в гене GATA4, который важен для нормального сердечного развития и здоровой сердечной функции. Ген GATA4 кодирует «основной регулятор» белок того же самого имени, которое активирует или заставляет замолчать другие гены, вовлеченные в сердечное развитие.
Текущее исследование, опубликованное в журнале Cell, вовлекло семью пациентов, которые страдают от врожденной болезни сердца и несут мутацию в GATA4. Семья сначала приблизилась к Srivastava в 2003 после того, как половина младенцев в семье родилась с септальным дефектом.
Используя упорядочивающий ген, исследователи узнали, что у каждого члена семьи с врожденной болезнью сердца была та же самая мутация в GATA4 – изменение в единственном письме в гене.Семь лет спустя несколько из членов семьи, теперь подростков, заболели отдельным заболеванием сердечной мышцы, которая заставила его качать неправильно. Ученые пришли к заключению, что та же самая мутация GATA4 была виновата в дисфункции сердечной мышцы, но они не знали почему.Причина и следствие GATA4
Чтобы ответить на этот вопрос, команда Srivastava взяла клетки кожи от семьи и повторно запрограммировала их использующий технологию стволовой клетки в избиение сердечных клеток. Эта техника позволила ученым изучить сердечные клетки с идентичной генетической косметикой как пациенты, чтобы определить, как мутация GATA4 вызывала две формы болезни.Ученые заметили несколько отклонений в сердечных клетках, созданных от пациентов: клетки бьются более слабый, чем нормальные, и многочисленные гены в клетках были неправильно активированы или заставлены замолчать.
Например, гены, вовлеченные в сердечное формирование, не были правильно включены, включая гены то формирование перегородки контроля. Напротив, гены, вовлеченные в развитие других органов, были включены, когда они должны были быть выключены.
«Изучая сердечные камеры пациентов в блюде, мы смогли выяснить, почему их сердца не качали правильно», объяснил Сривэстэва. «Исследование их генетической мутации показало целую сеть генов, которые спутались, сначала вызвав септальные дефекты и затем дисфункцию сердечной мышцы».Исследователи обнаружили, что мутация GATA4 предотвратила другой основной белок регулятора, TBX5, от того, чтобы быть принятым на работу до генов, необходимых для сердечного развития и сокращения мышц.
GATA4 и TBX5 сотрудничают, чтобы активировать гены, ответственные за сердечное формирование и функцию и гены тишины, вовлеченные в другие органы. Однако, если один белок видоизменен, то другой не работает хорошо. Из-за единственной мутации в GATA4 фактически вся сеть генов, отрегулированных GATA4 и TBX5, была разрушена, приведя к болезни. Интересно, человеческие мутации в TBX5 также приводят к отверстиям в сердечной перегородке.
«Было удивительно, насколько широко распространенный эффект был. Мы изменили одно письмо в одном гене, и весь сердечный процесс развития был перевернут вверх ногами», сказал первый автор Ян-Синь Энг, доктор философии, исследователь в Gladstone. «Эта работа показывает, как единственная мутация в ключевом сердечном гене может привести по крайней мере к двум формам болезни».Глубокое исследование открывает дверь в лечениеТрудно предназначаться для основных белков регулятора, таких как GATA4, с наркотиками, потому что их влияние так широко распространено.
Однако исследователи действительно находили потенциальную терапевтическую цель вниз по течению GATA4, который мог бы использоваться, чтобы лечить болезнь сердца.Используя вычислительное моделирование, чтобы расширить их исследование в клетках, ученые определили центр генов, которыми управляет GATA4, который важен для сердечной функции. Они думают, что этот генный центр мог быть предназначен с наркотиками, чтобы исправить часть ущерба, нанесенного мутациями GATA4. В частности, препарат, который затрагивает этот путь уже, существует, и исследователи преследуют его как потенциальное лечение болезни сердца.
«Удивительно, что, изучая гены в двумерной группе сердечных клеток, мы смогли обнаружить понимание болезни, которая поражает сложный трехмерный орган», сказал Энг. «Мы думаем, что эта концептуальная основа могла использоваться, чтобы изучить другие болезни, вызванные мутациями в белках, которые служат основными регуляторами целых генных сетей».