Почти 70 лет ученые знали, что ограничение калорийности продлевает жизнь. Во всем, от дрожжей до приматов, значительное снижение калорий может продлить продолжительность жизни на треть. Но попасть под капот молекулярного механизма, который движет этим долголетием, так и не удалось.
Теперь, сообщая в выпуске журнала Cell за 21 сентября, исследователи из Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с учеными из Медицинской школы Корнелла и Национального института здоровья обнаружили два гена в клетках млекопитающих, которые действуют как привратники для клеточного долголетия. Когда клетки испытывают определенные виды стресса, такие как ограничение калорий, эти гены ускоряются и помогают защитить клетки от болезней старения.
"У нас есть основания полагать, что эти два гена могут быть потенциальными мишенями для лечения заболеваний, связанных со старением," – говорит Дэвид Синклер, доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы и старший автор статьи.
Новые гены, которые открыла группа Синклера в сотрудничестве с Энтони Сове из Корнельской медицинской школы и Рафаэлем де Кабо из NIH, получили название SIRT3 и SIRT4. Они являются членами более крупного класса генов, называемых сиртуинами. (Другой ген, принадлежащий к этому семейству, SIRT1, как было показано в прошлом году, также оказывает сильное влияние на продолжительность жизни, когда его стимулирует молекула красного вина ресвератрол.)
В этой статье недавно обнаруженная роль SIRT3 и SIRT4 демонстрирует то, что ученые давно подозревали: митохондрии жизненно важны для поддержания здоровья и долголетия клетки.
Митохондрии, своего рода клеточный орган, который живет в цитоплазме, часто считается аккумулятором клетки. Когда стабильность митохондрий начинает снижаться, энергия истощается из клетки, и ее дни сочтены. В этой статье Синклер и его сотрудники обнаружили, что SIRT3 и SIRT4 играют жизненно важную роль в сети долголетия, которая поддерживает жизнеспособность митохондрий и сохраняет клетки здоровыми, когда в противном случае они бы умерли.
Когда клетки подвергаются ограничению калорийности, сигналы, посылаемые через мембрану, активируют ген, называемый NAMPT. По мере увеличения уровня NAMPT небольшая молекула, называемая NAD, начинает накапливаться в митохондриях. Это, в свою очередь, приводит к увеличению активности ферментов, созданных генами SIRT3 и SIRT4 – ферментов, которые живут в митохондриях. В результате митохондрии становятся сильнее, увеличивается выход энергии, а процесс старения клетки значительно замедляется. (Интересно, что этот же процесс также активируется упражнениями.)
"Мы еще не уверены, какой конкретный механизм активируется этими повышенными уровнями NAD, и в результате SIRT3 и SIRT4," говорит Синклер, "но мы видим, что обычные программы клеточного самоубийства заметно ослабляются. Это первый случай, когда SIRT3 и SIRT4 были связаны с выживаемостью клеток."
Фактически, митохондрии кажутся настолько важными для жизни клетки, что, когда все другие источники энергии внутри клетки, включая ядро, уничтожаются, но митохондрии остаются нетронутыми и функциональными, клетка остается живой.
"Митохондрии – хранители выживания клеток," говорит Синклер. "Если мы сможем продолжать повышать уровни НАД в митохондриях, что, в свою очередь, стимулирует накопления большего количества SIRT3 и SIRT4, то в течение определенного периода времени клетке больше ничего не нужно."
Синклер и его коллеги придумали фразу для этого наблюдения: гипотеза митохондриального оазиса.
SIRT3 и SIRT4 теперь также могут быть потенциальными мишенями для лечения заболеваний, связанных со старением. Например, в последние годы ученые все больше осознают важность функции митохондрий в лечении таких заболеваний, как рак, диабет и нейродегенерация.
"Теоретически мы можем представить себе небольшую молекулу, которая может напрямую повышать уровни NAD или SIRT3 и SIRT4 в митохондриях," говорит Синклер. "Такая молекула может быть использована при многих возрастных заболеваниях."
По словам Суаве Корнельского, "Это исследование также подчеркивает, как передовые технологические методы могут помочь решить фундаментальные биологические вопросы способами, которые было трудно достичь еще несколько лет назад."
Источник: Гарвардская медицинская школа