Международная группа ученых под руководством исследователей из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета обнаружила генную мутацию, отвечающую за состояние, при котором у пораженных младенцев серьезно нарушается развитие глаз и мозга.
Они также предлагают потенциальное лекарство, которое может включать в себя простую ежедневную пищевую добавку.
Это состояние является одним из врожденных нарушений гликозилирования или CDG, группы синдромов, при которых врожденные метаболические нарушения приводят к серьезным, иногда фатальным, нарушениям работы различных систем органов, особенно нервной системы, мышц и кишечника. Дети и взрослые с CDG имеют разную степень инвалидности, включая когнитивные нарушения и трудности с речью, плохую моторику, проблемы со зрением и эпизоды, похожие на инсульт. CDG встречается редко, но для большинства расстройств лечения нет.
В онлайн-выпуске журнала Cell от 15 июля, Джозеф Дж. Глисон, доктор медицины, профессор нейробиологии и педиатрии в Калифорнийском университете в Сан-Диего, с Лихадом Аль-Газали, профессором педиатрии и патологии Университета Объединенных Арабских Эмиратов, и его коллеги обнаружили, что ген SRD5A3 отвечает за синтез липида, используемого клетками. в качестве носителя сахара для гликозилирования белков – сложного, состоящего из нескольких частей процесса, в котором белки модифицируются путем добавления сахара или сахарной цепи. Без добавленных сахаров белки не складываются или складываются неправильно, что приводит к дисфункции и заболеваниям.
Работа UCSD раскрыла молекулярную основу важной, но загадочной ферментативной реакции гликозилирования белка. "Мы нашли долгожданную полипренолредуктазу, о которой подозревали на протяжении десятилетий" сказал Глисон, следователь Медицинского института Говарда Хьюза, который руководил исследованием. "Используя человеческий генетический подход, мы смогли не только найти ключ к пониманию этого класса расстройств, но и решить фундаментальную научную проблему."
После трансляции многие белки модифицируются путем добавления гликанов (полисахаридов или олигосахаридов), которые необходимы, чтобы помочь им выполнять свои функции. Эта модификация происходит в определенном компартменте клетки – мембране эндоплазматического ретикулума – где гликаны транспортируются липидом перед переносом на белки.
Долихол – липидный носитель гликанов, используемых при гликозилировании белков; его доступность имеет решающее значение для выполнения процесса модификации, но синтез или производство долихола были плохо изучены, особенно последняя стадия, когда полипренол, природный длинноцепочечный спирт, восстанавливается до образования долихола.
"Долихол используется клеткой как грузовик для перевозки гликанов к месту назначения, а также как опора для их создания" сказал Винсент Кантагрел, научный сотрудник Калифорнийского университета в Сан-Диего и соавтор исследования. "Нарушение этого транспорта приводит к менее эффективному процессу гликозилирования. Некоторые белки будут пропускать некоторые гликановые цепи и работать некорректно."
В случаях CDG превращение полипренола в долихол блокируется мутацией в гене SRD5A3. "Мутация передается рецессивно," сказал Глисон. "Оба родителя должны передать мутированную копию, поэтому в США ее не так часто можно увидеть. Однако на Ближнем Востоке, где браки двоюродных братьев и сестер распространены, эти заболевания гораздо более распространены."
По словам Глисона, обнаружение закупорки указывает на возможное лечение.
"Ключом было определение роли фермента в производстве долихола. Это основной шаг, который у наших пациентов заблокирован, и болезнь – результат. Наша идея заключается в том, что если вы кормите этих пациентов долихолом, это может просто вылечить их состояние. Это было бы похоже на введение инсулина диабетикам. Это простое решение, но о нем никто не подумал."
В настоящее время искусственно произведенный долихол очень дорог, в основном потому, что на него не было большого спроса, но исследователи отмечают, что это соединение естественным образом содержится в некоторых растениях, таких как гинкго или девичье дерево и шпинат. "Гинкго уже является источником множества соединений, поэтому получение долихола может означать еще один шаг в процессе экстракции. После этого вы могли бы разработать таблетку, которую пациенты могли бы принимать в качестве добавки к своему рациону."
Глисон и его коллеги сейчас проверяют свою идею на моделях животных.
Хотя случаи CDG редки, Глисон и Кантагрел заявили, что их открытие о блоке полипренол-долихол в процессе гликозилирования имеет более широкие последствия.
Гликозилирование необходимо для нормального роста и функционирования всех тканей и органов. "Если мы посмотрим на другие этапы пути гликозилирования, возможно, мы сможем найти другие точки разрыва," Глисон сказал. "Мы могли бы лечить или вылечить другие формы CDG или даже более распространенные заболевания, которые используют этот путь, например, цирроз печени, при котором наблюдается дефицит долихола."