Группа исследователей из Медицинской школы Университета Колорадо недавно опубликовала статью, предлагающую новое понимание роли кислородного голодания, или гипоксии, в развитии рака. Член онкологического центра CU Хоакин Эспиноза, Ph.D., является старшим научным сотрудником газеты, и он надеется, что это поможет разработать более целенаправленные методы лечения рака.
За свою статью, опубликованную в этом месяце в журнале Nature Communications, Эспиноза и остальная часть команды – Зденек Андрисик, Ph.D.; Хизер Бендер, Ph.D.; и Мэтью Гэлбрейт, доктор философии.D.- использовали самые современные технологии геномики для картирования реакции раковых клеток на гипоксию с беспрецедентной детализацией, что привело к новым открытиям о том, как факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) влияют на раковые клетки и рост опухоли.
Великие дебаты о гипоксии
Клеточная адаптация к гипоксии – один из фундаментальных аспектов биологии рака, особенно солидных опухолей.
"Большинство опухолей не могут расти, если они не найдут способ вызвать образование новых кровеносных сосудов, снабжающих их кислородом и другими питательными веществами," Гэлбрейт объясняет. "Итак, что происходит внутри солидных опухолей, так это то, что они испытывают периодические периоды низкого содержания кислорода между раундами образования новых кровеносных сосудов."
Предыдущие исследования в основном были сосредоточены на долгосрочном влиянии гипоксии на рост опухоли, обычно характеризуя его как онкогенное или способствующее развитию рака. Однако другие исследования показали, что факторы, определяющие гипоксию, известные как факторы, индуцируемые гипоксией, или HIF, могут действовать как супрессоры роста опухоли в некоторых условиях. Чтобы выйти за рамки этого противоречия, Эспиноза и его коллеги исследовали немедленную острую реакцию на гипоксию.
"Мы использовали передовую технологию геномики, которую раньше никто не использовал в этой области, что позволило нам увидеть, что происходит с раковыми клетками в течение нескольких минут после лишения их кислорода," Эспиноза говорит.
Эта технология позволила им идентифицировать сотни индуцируемых гипоксией генов, активируемых вскоре после кислородного голодания, – первых ответчиков в этом важном клеточном ответе. Затем они применили подходы вычислительной биологии к большим общедоступным наборам данных, чтобы сделать вывод о функции этих индуцируемых гипоксией генов на сотнях линий раковых клеток, выращенных в лаборатории, и сотнях образцов опухолей от больных раком.
Они обнаружили, что когда клетка лишена кислорода, ее первая реакция – прекращение роста, чтобы сохранить существующие питательные вещества и кислород. Это означает, что на данном этапе гипоксия вызывает реакцию подавления опухоли, в основном за счет предотвращения синтеза новых белков. Только после более длительных периодов гипоксии опухоли начинают расти и метастазировать, поскольку клетки вторгаются в соседние ткани в поисках кислорода.
"Было много споров о том, способствуют ли эти индуцируемые гипоксией факторы росту опухоли или предотвращают рост опухоли," Эспиноза говорит. "Мы пришли к выводу, что все были в какой-то степени правы. Факторы, индуцируемые гипоксией, могут подавлять рост опухоли, предотвращая синтез белка на ранней стадии, но они также могут способствовать росту опухоли на более поздних стадиях, повышая способность раковых клеток проникать в соседние ткани. Это зависит от того, когда ты на это смотришь."
Важно отметить, что механизмы подавления и стимулирования опухоли, вызываемые HIF, поддаются фармакологическому вмешательству. Подавление опухоли опосредуется ингибированием фермента, известного как mTOR, который, в свою очередь, может подавляться доступными лекарствами, часто используемыми в терапии рака. "Ингибиторы mTOR могут имитировать подавляющее опухоль эффекты HIF," Гэлбрейт объясняет.
С другой стороны, механизм развития опухоли связан с потребностью клеток в кислороде после длительного периода гипоксии. Обычно наши клетки удерживаются вместе и удерживаются на месте структурой, называемой внеклеточным матриксом. Однако после длительного отсутствия кислорода HIF включают набор ферментов, которые могут разрушать внеклеточный матрикс, позволяя раковым клеткам покинуть опухоль, лишенную кислорода. Это приводит к тому, что раковые клетки попадают в кровоток и распространяются на ранее здоровые ткани.
"Эти результаты подчеркивают важность разработки ингибиторов индуцируемых гипоксией ферментов, разрушающих коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса," Эспиноза говорит.
Новая карта дает надежду на целенаправленное лечение
Эспиноза и его команда надеются, что их исследования послужат руководством для разработки будущих методов лечения, которые могут лучше воздействовать не только на сами раковые клетки, но и на правильные процессы в раковых клетках в нужное время. В то время как наше предыдущее понимание, возможно, привело к тому, что исследователи рака попытались полностью отключить реакцию на гипоксию, исследование команды CU показывает, что может быть предпочтительнее воздействовать на нее только в определенное время.
"Люди пытались воздействовать на индуцируемые гипоксией факторы с помощью различных терапевтических средств, но это исследование предполагает, что вы, возможно, захотите проявить некоторую осторожность при применении этих терапевтических средств, учитывая, что HIF могут подавлять опухоль на ранних стадиях гипоксии," Гэлбрейт говорит.
"Поскольку гипоксический ответ может подавлять опухоль в некоторых контекстах и вызывать онкогенность в других контекстах, не рекомендуется делать общее заявление, что мы всегда должны пытаться его выключить," Эспиноза добавляет. "Вместо этого нам следует подумать о том, какой аспект гипоксической реакции поражает цель, и именно в этом аспекте гипоксия вызывает вторжение и метастазирование."
Исследование также является новаторским в плане подробного картирования гипоксической реакции раковых клеток, что, по словам Эспинозы, возможно только с использованием новых технологий.
"Как ты делаешь новые открытия?" Эспиноза спрашивает. "Что ж, вы используете новые технологии и новые инструменты, и именно здесь онкологический центр всегда очень поддерживает, следя за тем, чтобы в общих ресурсах были новейшие инструменты."
Эспиноза ожидает увидеть дальнейшие исследования исследователей, использующих карту, созданную его командой, в будущем.
"Я бы сказал, что это решительное улучшение в картировании ранних событий гипоксии," Эспиноза говорит. "И прелесть этого в том, что если у вас есть хорошая карта местности, многие люди могут ею пользоваться."