Мемориальные доски, уменьшенные существенно у мышей, отнеслись с генотерапией, чтобы увеличить деятельность нейраминидазы фермента 1 (NEU1) в области мозга, вовлеченного в изучение и память. Мемориальные доски накапливаются между нейронами в мозгах пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и являются признаком болезни.Результаты вызывают надежды, которые фермент мог привести к новым методам диагностирования и лечения болезни Альцгеймера, нейродегенеративного расстройства, которое вызывает проблемы с памятью, размышлением и поведением. Больше чем 5 миллионов американцев в настоящее время живут с проблемой.
Число, как ожидают, увеличится как возрасты населения.«Результаты предполагают, что вниз-регулирование NEU1 и уменьшенная поставка фермента могут способствовать развитию болезни Альцгеймера или подобных нейродегенеративных расстройств в некоторых пациентах», сказала соответствующий автор исследования Алессандра д’Аццо, доктор философии, участник в Отделе Св.
Джуда Генетики. «Среди вопросов мы спрашиваем, существует ли терапевтическое окно, когда фермент мог использоваться, чтобы остановить или даже полностью изменить болезнь».NEU1 принадлежит семье ферментов в клетках, работа которых состоит в том, чтобы демонтировать и переработать ненужные белки и другие компоненты. Работа сделана в структурах клетки, названных лизосомами.
Фермент отсутствует или уменьшенный в редком унаследованном беспорядке, названном сиалидозом, который может поразить детей и подростков. Это – первый отчет, связывающий NEU1 с возрастными нейродегенеративными беспорядками как болезнь Альцгеймера. В сотрудничестве с Калифорнийским университетом Дэвис, Д’Аццо и ее коллеги начали проверять уровни NEU1 в мозговую ткань пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, на различных стадиях болезни.Давний интерес Д’Аццо к сиалидозу и связанным расстройствам, известным как lysosomal болезни хранения, привел к открытию.
Результаты включают доказательства того, как фрагменты белка, которые составляют мемориальную доску болезни Альцгеймера, депонированы вне нейронов и как потеря NEU1 возможно способствует развитию болезни и распространению.Работа была сделана у мыши, развитой в лаборатории д’Аццо, которая испытала недостаток в гене NEU1.
Эти исследования показали, что потеря деятельности NEU1 была связана с наращиванием в лизосомах крахмалистого предшествующего белка (APP), который они идентифицировали как естественную цель фермента. Неправильно обработанный, APP сломан в токсичные пептиды та болезнь Альцгеймера формы мемориальные доски. Те фрагменты включают крахмалистый бета пептид 42 (Aβ-42), который подозревают исследователи, играют главную роль в процессе болезни Альцгеймера.Мало того, что APP накапливался в лизосомах мышей, испытывающих недостаток в NEU1, но исследователях, найденных доказательствами, что наращивание способствовало производству Aβ-42 и другие токсичные пептиды, связанные с болезнью Альцгеймера.
Aβ-42 был обнаружен в спинномозговой жидкости и гиппокампе мышей, которые испытали недостаток в NEU1, но не у мышей с функциональным геном NEU1. Гиппокамп играет решающую роль в изучении и памяти и является отделом головного мозга, который часто является ранним несчастным случаем болезни Альцгеймера.
Ранее, лаборатория д’Аццо обнаружила, что NEU1 направляет процесс, названный lysosomal exocytosis. Клетки используют этот процесс, чтобы восстановить внешнюю мембрану клеток и выборочно удалить материал в лизосомах.
Работая с нервными клетками, растущими в культуре, следователи сообщили, что отсутствие NEU1 сопровождалось увеличением белка под названием LAMP1. Белок – ключевой регулятор lysosomal exocytosis. Увеличенные уровни LAMP1 сопровождались чрезмерным lysosomal exocytosis в нервных клетках, приводящих к увеличенному выпуску Alzheimer-связанных пептидов от нейронов.
Потеря NEU1 также ускорила процесс болезни у мышей, разведенных, чтобы подражать болезни Альцгеймера раннего начала в людях. Без фермента, и APP и фрагменты белка, которые составляют мемориальные доски, накопленные быстрее у этих мышей.Но в течение недель после использования генотерапии, чтобы поддержать деятельность NEU1, группа д’Аццо сообщила, что мемориальные доски уменьшились существенно в гиппокампе рассматриваемых мышей. Ученые использовали измененный холодный вирус в качестве вектора, чтобы поставить и NEU1 и гены PPCA к клеткам головного мозга мыши.
Белок PPCA требуется для NEU1 функционировать правильно. Вектор генотерапии был развит в Св. Джуде.
«Эти результаты предполагают, что мало того, что дефицит NEU1 – фактор риска для заболевания болезнью Альцгеймера, но что этот фермент мог использоваться, чтобы замедлить или даже полностью изменить процесс болезни», сказал д’Аццо.