Вирус, давно соединивший себя в геном человека, может играть роль в амиотрофическом боковом склерозе (ALS), смертельное дегенеративное заболевание мышц, нанесшее вред бейсболу великий Лу Гериг и в конечном счете взявшее его жизнь. Это – спорное заключение нового исследования, находящего повышенные уровни человеческого эндогенного ретровируса K (HERV-K) в мозгах 11 человек, умерших от болезни.“Это, конечно – интересная и провокационная работа”, говорит Рэймонд Рус, невропатолог в Чикагском университете в Иллинойсе, рассматривающий и изучающий АЛЬС, но кто не был связан с открытием. Однако, даже ученые позади работы предостерегают, что больше исследования необходимо для подтверждения связи. “Я очень стараюсь сказать, что HERV-K не вызывает болезнь, но может играть роль в патофизиологии”, заявляет лидер исследования Авиндра Нэт, нейроиммунолог в Национальном Институте Неврологических расстройств и Удара в Молитвенном доме, Мэриленд. “Проклятая вещь находится в хромосомах для начала.
Будет очень трудным доказать причинную обусловленность”.Именно другой ретровирус, ВИЧ, принудил Нэта сначала подозревать связь между вирусами и АЛЬСОМ. В 2006 он помогал пациенту управлять своей ВИЧ-инфекцией со средствами против ретровирусов, когда он заметил что АЛЬС человека, также улучшенный. “Это заинтриговало меня, и я смотрел в литературе АЛЬСА и видел, что люди сообщили, что видели обратную транскриптазу в крови”. Обратная транскриптаза, фермент, преобразовывающий РНК в ДНК, является признаком ретровирусов, использующих его для вставки копий их генов в хромосомы их хозяев.
Никакое исследование убедительно никогда не находило ретровирус в пациентах АЛЬСА. Но исследователи только искали вирусы, пришедшие не из органа. Приблизительно 8% генома человека состоят из «эндогенных» ретровирусов, таких как HERV-K, которые по-видимому являются остатками древних вирусов.
Эти ретровирусы первоначально заразили человеческое яйцо или сперматозоид и укрепились в хромосомах, позволив им распространиться от одного поколения к следующему. Мутации в конечном счете отключили объединенную ретровиральную ДНК.
В 2011 Нэт и коллеги сообщили, что они нашли увеличенные уровни выражения для одного гена HERV-K в мозгах подвергнутых вскрытию людей, умерших от АЛЬСА. Их новое исследование, изданное онлайн сегодня в Науке Переводная Медицина, основывается на более ранней работе с исследованиями большего количества мозгов и доказательств поддержки экспериментов на мышах и пробирки.
Приблизительно у 10% людей с АЛЬСОМ у кого-то еще в семье есть болезнь, предполагающая, что это произошло из унаследованного отклоняющегося гена. Нэт и коллеги, сосредоточенные вместо этого на том, что известно как спорадический АЛЬС: случаи, в которых у людей нет семейной истории условия.
Поддерживая их исследование 2011 года, бригада нашла повышенные уровни трех различных генов HERV-K в мозгах АЛЬСА подвергнутых вскрытию. Исследователи не изолировали сам вирус, который отмечает Нэт, является в материально-техническом отношении трудным, потому что он потребовал бы анализирующих «свежих» мозгов вскоре после смерти.
Исследователи далее показали в экспериментах пробирки, что добавление генов HERV-K к культурам нейронов привело к значительной смертности клеток. Используя метод, который, как известно как электропорация, вставил ген HERV-K в мозги эмбриональных мышей, исследователи показали подобный нейронный ущерб. Исследователи тогда спроектировали мышей для выражения этого ген HERV-K во всех их нейронах. Снова, ген привел к нейронному погрому, и у животных были мускульные проблемы, подобные тому, что замечено в пациентах АЛЬСА.
Некоторые retrovirologists предостерегают, что доказательства остаются тонкими, что этот эндогенный вирус вызывает АЛЬС. Джон Коффин, изучающий HERV-K в Университете Тафтса в Бостоне, отмечает, что высокие уровни экспрессии генов от этого ретровируса были найдены во многих условиях, включая рак молочной железы, рассеянный склероз, шизофрению и меланому, но ни один, как окончательно не показывалось, был вызван им. “Существует много бумаг как этот”, говорит Коффин. “Upregulation этой группы эндогенных вирусов является очень общим открытием”.Гроб говорит «группу», потому что существует приблизительно 90 различных HERV-Ks, и это – другое беспокойство, которое он имеет о работе лаборатории Нэта: исследование не показывает, что у всех пациентов АЛЬСА была та же самая версия вируса в их мозгах. “Я совершенно готов признать, что существует токсичность, но я никогда не совершенно уверен, что сделать из этих типов экспериментов”, говорит Гроб. Он отмечает, что в 1970-х и 1980-х, столько следователей неправильно утверждало, что экзогенные человеческие вирусы — те, которые перемещаются между людьми или, обычно, люди и животные — вызванные опухоли, что они стали известными как “вирусы слуха”. “Существует изрядное количество вирусологии слуха вокруг эндогенных ретровирусов, вызывающих болезнь”.
Даже Нэт подчеркивает, что хочет, чтобы другие лаборатории подтвердили результаты его бригады. “Я много лет работал с ВИЧ, и я знаю о ловушках, и вот почему мы хотели удостовериться, что мы были очень, очень осторожны, прежде чем мы высунули шеи”, говорит Нэт. “Нам потребовались 10 лет для производства этой бумаги”.Нэт теперь начинает клиническое исследование, которое оценит влияние лечения пациентов АЛЬСА, у которых есть высокий уровень генов HERV-K, выраженных в крови с комбинацией четырех средств против ретровирусов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции. Фаза, которую я изучаю, прежде всего оценит, может ли лечение в течение 24 недель понизить экспрессию гена HERV-K к необнаружимым уровням, но Нэт будет также контролировать развитие болезни.
Окажут ли лекарства от анти-ВИЧ даже влияние на HERV-K, неясно. Наркотики предназначаются для обратной транскриптазы и ферментов протеазы, от которых зависят оба вируса, но различия существуют между версиями ВИЧ и HERV-K.Гроб, кто предупреждает, что антиретровирусные средства имеют токсичность, говорит, что клиническое испытание является безумием. “Объяснение для этого не существует”, говорит он.
Нэт возражает, что существует приблизительно 40 случаев, описанных в литературе пациентов АЛЬСА, принимающих антиретровирусные средства, но трудно понять эти отчеты — приблизительно половина который требуемые улучшения. “Никто никогда не делал систематическое исследование”, говорит он.С другой стороны Нэт признает, что увеличенное выражение генов HERV-K в пациентах АЛЬСА может просто быть результатом чего-то еще, что это наносит реальному ущербу. “Причины skepticisms очень действительны”, говорит Нэт. “Мы могли быть неправыми также”.