Генетическое изменение в переносчике дофамина – одном из белков мозга, обрабатывающих дофамин – заставляет его вести себя так, как будто присутствует амфетамин и "бежать назад," На этой неделе исследователи Медицинского центра Университета Вандербильта сообщают в The Journal of Neuroscience.
Измененная функция варианта гена-переносчика, обнаруженная у двух братьев с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), подтверждает роль передачи сигналов дофамина в заболевании. СДВГ – одно из наиболее распространенных психических расстройств у детей и подростков, которым страдают до 5 процентов детей школьного возраста в США.
"Мы считаем, что это важное доказательство того, что СДВГ может быть вызван функциональным дефицитом дофаминового сигнального пути мозга," сказал Рэнди Блейкли, доктор философии.D., директор Центра молекулярной неврологии.
Исследователи предполагают, что, поскольку измененный переносчик движется назад и выталкивает дофамин в пространство между нейронами – как это делают нормальные переносчики, когда присутствует амфетамин, или «скорость», – он изменяет передачу сигналов дофамина и способствует развитию симптомов СДВГ.
"Как будто эти дети все время на амфетамине," сказал Аурелио Галли, доктор философии.D., следователь в центре. Амфетамин вызывает гиперактивность, паранойю и психоз у здоровых людей.
Уже давно предполагается, что вариации передачи сигналов дофамина в мозгу участвуют в развитии СДВГ и других психоневрологических расстройств. Дофамин играет роль в мозговых цепях, связанных с вниманием, двигательной функцией, вознаграждением и познанием, а препараты, нацеленные на переносчики и рецепторы дофамина, используются для лечения СДВГ, биполярного расстройства и шизофрении.
Поскольку переносчик дофамина является ключевым членом сети передачи сигналов дофамина, Блейкли и его коллеги искали изменения в этом белке у пациентов с СДВГ. Они нашли сингл "письмо" изменение гена-переносчика у двух братьев. О конкретной мутации уже сообщалось ранее у пациента с биполярным расстройством, которое также связано с передачей сигналов дофамина, но функциональное влияние мутации не изучалось, сказал Блейкли.
В первоначальных исследованиях варианта переносчика в культивируемых клетках группа не обнаружила различий в функциях по сравнению с нормальным переносчиком – мутантный переносчик перемещал дофамин в клетку и соответствующим образом регулировался блокаторами переносчика дофамина и клеточными сигнальными путями.
Обращаясь к чувствительной технологии, называемой амперометрией, в которой используется небольшое углеродное волокно для "слушать" Лаборатории Галли и Блейкли выяснили, как отдельные клетки выделяют или транспортируют дофамин, что измененные переносчики движутся в обратном направлении с преувеличенной скоростью, буквально выталкивая дофамин из клетки.
"Мы думаем, что эта активность может привести к короткому замыканию нормального процесса синаптической передачи," Блейкли сказал. "Вместо точного «поп-поп-поп» высвобождения дофамина из везикул (крошечных пакетов нейротрансмиттера) происходит кровотечение из облака дофамина, а система передачи сигналов дофамина не так остра, как должна быть."
К своему удивлению, исследователи также обнаружили, что амфетамин блокирует утечку дофамина через вариантный транспортер. Обычно амфетамин делает именно то, что делает мутация – он заставляет переносчик дофамина работать в обратном направлении.
Результаты открывают новый взгляд на загадку в области СДВГ – тот факт, что два лекарства, которые успешно лечат болезнь, оказывают противоположное действие на их молекулярную мишень, переносчик дофамина. При нормальном переносчике дофамина метилфенидат (риталин) блокирует способность амфетамина (аддерал) заставлять переносчик двигаться назад, но оба препарата одинаково полезны для пациентов с СДВГ.
Но когда переносчик сам по себе движется в обратном направлении – как это происходит с этой редкой мутантной версией – оба агента действуют как блокаторы и останавливают утечку дофамина.
"Это наблюдение объединяет действие этих препаратов и убедительно свидетельствует о том, что обратные переносчики могут быть важным механизмом при СДВГ, даже для тех, у кого нет этой конкретной мутации," Блейкли сказал.
Галли отметил, что исследователи, изучающие переносчик дофамина, обнаружили, что существует несколько способов заставить транспортер двигаться в обратном направлении, и теперь команда проводит скрининг других генов в гене "сеть сигнальных путей, которые нацелены на переносчик и обратный поток дофамина" как потенциальные факторы риска СДВГ.
Исследователи также предполагают, что движущиеся назад транспортеры могут представлять собой более общее явление, приводящее к множеству типов нервно-психических расстройств.
"Миллионы пациентов принимали препараты, блокирующие белки-переносчики, например, те, которые обрабатывают мозговой норэпинефрин и серотонин, для лечения тревоги и депрессии," Блейкли сказал. "Раньше мы думали, что единственное, что могут сделать эти препараты, – это блокировать поглощение, – теперь мы задаемся вопросом, является ли сокращение обратной утечки нейромедиатора ключевым компонентом их полезности."
Источник: Университет Вандербильта