Сгустки крови часто образуются при разрыве богатых липидами бляшек на внутренней поверхности артерий и агрегации тромбоцитов в месте повреждения. Кардиологи из Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) в Мюнхене сравнили эффекты двух новых ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Сгустки крови, образующиеся в артериях – так называемый артериальный тромбоз – являются одной из наиболее частых причин сердечного приступа и инсульта. Они особенно склонны к развитию, когда «атеросклеротические бляшки», жировые отложения, которые накапливаются во внутренней выстилке крупных артерий, разрываются и разрываются. Циркулирующие тромбоциты (также известные как тромбоциты) затем прилипают к месту повреждения и излучают сигналы, которые инициируют образование тромба. Следовательно, фармакологические агенты, которые ингибируют тромбоциты, такие как аспирин, снижают риск образования тромба, хотя и в ограниченной степени. Более того, поскольку такие соединения действуют на тромбоциты по всему кровотоку, они увеличивают риск кровотечения. "Наша цель – разработать антитромботические препараты, которые будут более эффективными и будут иметь меньше побочных эффектов, чем те, которые у нас есть сейчас," говорит профессор Вольфганг Сисс. Он и его группа исследователей из Института профилактики и эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний LMU сравнили влияние двух новых способов подавления активации тромбоцитов, вызванной атеросклеротическими бляшками. Их результаты опубликованы в Журнале Американского колледжа кардиологов (JACC).
Разрыв атеросклеротических бляшек способствует образованию артериального тромба, поскольку он приводит внеклеточные фиброзные белки, такие как коллаген, которые служат для удержания бляшек в контакте с клетками, которые циркулируют в кровотоке. Коллаген – это структурный белок соединительной ткани, который также является мощным активатором тромбоцитов. Когда эти клетки связываются с коллагеном, они высвобождают сигнальные молекулы, которые привлекают больше тромбоцитов к месту. "Тромбоциты прилипают друг к другу и в конечном итоге образуют тромб, который в крайних случаях может полностью препятствовать кровотоку," говорит Сисс.
Блокирование связывания тромбоцитов с коллагеном бляшек
Поразительно, хотя для связывания тромбоцитов с «нормальными» коллагенами требуется второй поверхностный рецептор, агрегация тромбоцитов на коллагене, обнаруженном в бляшках, происходит исключительно через так называемый гликопротеин VI (GPVI), который находится только на клеточных мембранах тромбоцитов. "Мы воспользовались этим различием для тестовых ингибиторов, специфичных для GPVI, потому что это должно позволить нам избирательно подавлять активацию тромбоцитов коллагеном бляшек без одновременного увеличения риска кровотечения в других участках повреждения сосудистой сети," Сисс объясняет.
Для достижения этой цели сравнивались две основные стратегии. "Можно замаскировать ГПВИ на поверхности тромбоцитов непосредственно антителами, специфичными для рецептора," говорит Сисс. "В качестве альтернативы можно заблокировать участки коллагена бляшек, которые распознаются тромбоцитами, используя синтетически полученную растворимую форму GPVI, которая была слита с так называемым фрагментом антитела Fc." В международном сотрудничестве с академическими исследователями и в сотрудничестве с advanceCOR GmbH команда LMU применила обе стратегии и сравнила их влияние на образование артериальных тромбов.
Высокая скорость потока делает GPVI-Fc более эффективным
Исследование показало, что подход с использованием антител очень эффективно ингибирует GPVI-опосредованную активацию тромбоцитов атеросклеротическими бляшками независимо от скорости кровотока. Стратегия GPVI-Fc была сравнительно менее эффективной. "Однако, к нашему удивлению, степень ингибирования GPVI-Fc зависела от скорости потока. Чем выше скорость кровотока, тем сильнее торможение," Сисс объясняет. "При низких скоростях артериального кровотока некоторые тромбоциты, несмотря на GPVI-Fc, способны связываться с коллагеном в нишах ниже фрагментов бляшек и секретировать медиаторы, которые способствуют образованию агрегатов тромбоцитов. Когда скорость потока выше, эти l медиаторов быстро растворяются, поэтому агрегация происходит относительно редко, а сгустки имеют тенденцию быть меньше." Поскольку риск разрыва бляшки увеличивается на стенозированных участках артерий, где кровоток особенно высок, возможно, что GPVI-Fc можно использовать специально для блокирования образования тромба в тех бляшках, которые с наибольшей вероятностью разорвутся.
В целом результаты показывают, что новые ингибиторы GPVI более эффективно предотвращают образование артериальных сгустков крови и имеют меньше побочных эффектов, чем нынешний стандарт лечения, который сочетает аспирин с так называемыми антагонистами P2Y12. "А поскольку эффекты GPVI-Fc более локализованы, вероятно, это лучший вариант. Несмотря на то, что антитела против GPVI по своей природе более эффективны, они системно подавляют активацию тромбоцитов и, следовательно, с большей вероятностью могут вызвать кровотечение," говорит Сисс. "Эти факторы следует учитывать при планировании клинических исследований пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями."