Два экспериментальных лекарственных подхода, нацеленных на уязвимости метаболизма раковых клеток, могут продлить выживаемость и повысить эффективность стандартных химиотерапевтических методов лечения высокоагрессивного типа детского рака головного мозга.
О результатах сообщили исследователи онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела в двух опубликованных исследованиях.
Медуллобластома – самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей. Подгруппа пациентов с опухолями, известная как медуллобластома, усиленная MYC, имеет общую выживаемость менее 25%. У этих пациентов онкоген MYC, способствующий развитию рака, стимулирует рост раковых клеток, изменяя метаболизм раковых клеток. Раковые клетки используют энергию способами, отличными от нормальных клеток, поэтому они потенциально уязвимы для терапии, нацеленной на аномальные метаболические пути ниже MYC.
В первом исследовании, опубликованном 22 марта в Журнале невропатологии и экспериментальной неврологии, детский онколог и старший автор Эрик Раабе, М.D., Ph.D., адъюнкт-профессор онкологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, специализирующийся на препарате ДОН, изменяющем метаболизм (6-диазо-5-оксо-L-норлейцин). ДОН – это встречающееся в природе соединение, изучаемое в клинических испытаниях рака у взрослых и детей с 1980-х годов, но оно никогда не тестировалось систематически против опухолей головного мозга, вызванных MYC.
Хотя ДОН был безопасен для детей в ранних клинических испытаниях рака, в настоящее время он не доступен в клинических условиях.
Исследовательская группа под руководством Барбары Слашер, доктора философии.D., M.А.S., директор Johns Hopkins Drug Discovery и профессор неврологии медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса модифицировали DON, чтобы увеличить его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, создав пролекарство DON, JHU395. В пролекарстве химический состав изменен так, что лекарство активируется только в раковых клетках.
"Пролекарства ДОН обещают разработать лечение, которое не повредит нормальные клетки, но может высвобождаться преимущественно в раковых клетках головного мозга," говорит Раабе.
В одной серии экспериментов исследователи обрабатывали клеточные линии медуллобластомы человека с высоким содержанием MYC с помощью JHU395 и DON. Они обнаружили, что пролекарство эффективно подавляло рост и убивало раковые клетки при более низких концентрациях по сравнению с одним ДОН.
Затем мышей с имплантированными опухолями медуллобластомы человека лечили JHU395. Исследователи обнаружили, что лечение привело к избирательному уничтожению раковых клеток, управляемых MYC, в то время как нормальные клетки мозга были сохранены. Кроме того, лечение JHU395 значительно увеличило выживаемость. Мыши, получавшие лечение, жили почти вдвое дольше, чем мыши, получавшие плацебо.
"JHU395 столь же эффективен, как и ДОН, в более низких дозах, потому что он лучше проникает в раковые клетки головного мозга," Раабе говорит. "Разработка новой терапии с потенциально уменьшенными побочными эффектами означает, что мы можем комбинировать лекарства для повышения выживаемости пациентов, и это все, о чем идет речь."
Во втором исследовании, опубликованном в феврале. 8 в Cancer Letters, Раабе и его коллеги из трех других исследовательских институтов рака нацелены на комплексы рапамицина млекопитающих, участвующие в метаболизме клеток. Белок mTOR сигнализирует раковым клеткам о росте, проникновении в здоровые ткани и сопротивлении терапии.
Предыдущие исследования показали, что, помимо высокой экспрессии MYC, агрессивные педиатрические опухоли медуллобластомы имеют высокий уровень экспрессии mTOR, что указывает на то, что ингибиторы mTOR могут иметь терапевтическую ценность. По словам Раабе, биоинформатический анализ лекарств выявил TAK228 (также известный как сапанисертиб), проникающий в мозг ингибитор киназы mTORC1 / 2, как потенциально эффективный агент для детей.
Исследователи обнаружили, что TAK228 ингибирует mTORC1 / 2, подавляет рост опухолевых клеток до 75% и эффективно убивает раковые клетки медуллобластомы человека, управляемые MYC.
Затем исследователи сосредоточились на измерении аномального метаболизма медуллобластомы, вызванной MYC. При раке повышенный уровень глутатиона является одним из средств, благодаря которому опухолевые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии. Глутатион позволяет клеткам блокировать действие химиотерапевтических препаратов, содержащих платину, таких как цисплатин и карбоплатин. Эти платиносодержащие препараты являются одними из основных компонентов терапии медуллобластомы. В опухолях медуллобластомы человека, выращенных на мышах, Раабе и его коллеги обнаружили, что опухолевые клетки содержат больше глутатиона, чем нормальные клетки мозга. Использование избытка глутатиона может быть одним из способов сопротивляемости раковых клеток химиотерапии.
Исследователи обнаружили, что ингибитор TAK228 mTOR нарушает и снижает синтез глутатиона в раковых клетках. Когда они лечили мышей с опухолями мозга медуллобластомы с высоким содержанием MYC комбинацией TAK228 и карбоплатина, эта комбинация эффективно убивала опухолевые клетки и увеличивала выживаемость больше, чем любое лекарство, используемое по отдельности. Мыши, получавшие комбинированную терапию, жили почти в два раза дольше контрольных мышей. Из обработанных комбинацией мышей 20% считались выжившими очень долго, живя почти 80 дней после начала эксперимента, в то время как все контрольные мыши умерли от своей опухоли в течение 25 дней.
"Нацеливаясь на путь mTOR, TAK228 преодолел ключевой механизм устойчивости раковых клеток к традиционной химиотерапии," Раабе говорит. "Эти раковые образования, вызванные MYC, производят много глутатиона – они растут так быстро, что им нужно много глутатиона. TAK228 снижает количество, которое они могут произвести, что делает их уязвимыми для химиотерапии."
"Это ценные доклинические данные для будущих испытаний комбинации ингибитора mTOR с традиционной химиотерапией у детей, которые в конечном итоге могут изменить исходы для детей, у которых будет диагностирована медуллобластома, вызванная MYC," он добавляет.