Чтобы ускорить открытие гена часов, следователей, во главе с Джоном Ходженешем, доктором философии, преподавателем Фармакологии и первым автором Роном Анэфи, Мэриленд, доктор философии, преподаватель в отделе Медицины, использовал машинный подход, чтобы определить и оценить компоненты часов кандидата. Этот подход нашел новый основной ген часов, который команда под названием CHRONO. Их результаты появляются на этой неделе в Биологии PLOS.
Hogenesch уподобляет их подход к профилированию онлайн предложений фильма для клиентов: «Думайте о Netflix. На основе Вашего персонализированного профиля фильма это предсказывает, какие кино Вы можете хотеть смотреть в будущем на основе того, что Вы наблюдали в прошлом». Он думал, что команда могла использовать этот подход, чтобы определить новые гены часов, учитывая критерии, уже установленные от «поведения» известных генов часов, определенных за прошлые два десятилетия:
Гены часов вызывают колебания в РНК посыльного и уровне белка.Белки часов физически взаимодействуют с другими белками часов, чтобы сформировать комплексы, которые управляют суточным ритмом в клетках.Разрушение генов часов в моделях клетки вызывает изменения в заметных поведенческих и метаболических чертах на 24-часовом цикле.Гены часов сохранены через 600 миллионов лет эволюции от плодовых мушек людям.
«Мы использовали простую форму машинного обучения, чтобы объединяться биологически релевантный, данные масштаба генома и оцениваемые гены на основе их подобия известным белкам часов», объясняет Ходженеш. Используя биологические большие данные, такие как найденный в Циркадной Базе данных Профиля Выражения (CircaDB), чтобы искать новые гены часов, команда Пенна оценила особенности 20 000 человеческих генов, чтобы изолировать другие гены, у которых есть те же самые особенности гена часов. «Гипотеза – то, что другие гены, которые функционально напоминают известные гены часов, более вероятно, будут самими генами часов, точно так же, как фильмы, которые напоминают Ваших старых фаворитов, более вероятно, станут новыми фаворитами», говорит Анэфи.Они нашли, что несколько из генов, которые они определили физически, взаимодействуют с известными белками часов и модулируют суточный ритм клеток.
Один кандидат, дублированная Генная Модель 129, взаимодействовал с BMAL1, известным основным компонентом часов, и подавил ключевой фактор молекулярных ритмов, комплекс белка BMAL1/CLOCK, который ведет ежедневную транскрипцию других белков в сложной системе генов, которые включают и выключают в течение 24-часового дня.Учитывая эти результаты, команда переименовала Генную Модель 129, CHRONO, для в вычислительном отношении подчеркнутого гена-репрессора сетевого генератора.
Решающее испытание для идентификации генов часов, однако, регулируют ли они поведение: У мышей, у которых был выведен из строя CHRONO, Hogenesch нашел, что у мышей был длительный циркадный период.Сопутствующее исследование коллег в RIKEN в Японии и Мичиганском университете, используя анализ всего генома вместо подхода машинного обучения, произвело подобные результаты. Оба исследования связывают CHRONO с BMAL1.
В будущем будут заниматься расследованиями Anafi и Hogenesch, регулирует ли CHRONO сон, поскольку большинство генов часов влияет на это поведение.