(PhysOrg.com) – Новое исследование Ноттингемского университета может помочь предотвратить образование тромбов, вызывающих болезни сердца и инсульт, которые являются самой серьезной причиной смертности от болезней во всем мире.
Ученые получили новое представление о свертывании крови в исследовании, которое может проложить путь для новых методов лечения, направленных на предотвращение тромбоза – сгустков в крови, которые препятствуют току крови через систему кровообращения, – а также лечения наследственного нарушения свертываемости крови. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Эти состояния возникают из-за нарушения процесса свертывания крови в сердце или головном мозге. Впервые в исследовании, финансируемом Wellcome Trust, ученые Ноттингемского университета выявили молекулярную структуру рецептора на поверхности тромбоцитов, которая может вызывать образование тромбов.
Тромбоциты – это небольшие клеточные фрагменты, которые могут вызывать образование вредных сгустков крови, известных как тромбы, путем агрегирования и препятствования кровотоку. Было показано, что сильное сцепление гликопротеина Ib рецептора тромбоцитов с его лигандным белком плазмы, фактором фон Виллебранда, является ключевым фактором в этом процессе.
Группа ученых под руководством доктора Джонаса Эмсли из Центра биомолекулярных наук Ноттингемского университета в сотрудничестве с доктором Робертом Эндрюсом из Австралийского центра болезней крови при Университете Монаша определила структуру этого нового комплекса ингибиторов. Это важный шаг вперед на пути к новым лекарствам и методам лечения тромботических заболеваний.
Эти данные показывают, что структура рецептора формирует форму «руки», которая обычно взаимодействует с вытянутыми кончиками пальцев и большим пальцем, сжимающим лиганд фактора фон Виллебранда. Это прочная фиксация, необходимая тромбоцитам для прилипания, и использует то, что называется большим белок-белковым взаимодействием.
Что особенно интересно и уникально в этих новых открытиях, так это способ действия ингибитора, блокирующий это большое межбелковое взаимодействие. Вместо того, чтобы действовать как конкурентный ингибитор, структура показывает, что ингибитор действует аллостерически – процесс, включающий изменение формы и активности белка, которое возникает в результате молекулярного связывания с регуляторным веществом в сайте, отличном от активного или лигандного сайта связывания.
Он связывается с отдельным сайтом взаимодействия факторов фон Виллебранда на «ладони». Это влияет на структуру рецептора, изгибая область «большого пальца» назад и тем самым очень эффективно предотвращая связывание фактора фон Виллебранда и, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Доктор Джонас Эмсли, доцент и читатель по кристаллографии в Университете Ноттингема, сказал: «Современные антикоагулянты для лечения тромбоза при сердечных приступах и инсультах, такие как гепарин, нацелены на множество белков. Они часто также играют центральную роль в здоровом свертывании крови и, следовательно, более подвержены побочным эффектам, таким как кровотечение.
«Исследования показывают, что нацеливание на гликопротеин Ib в качестве антитромбоцитарных агентов может избежать этих побочных эффектов, поэтому это будет представлять большой интерес в стремлении к открытию новых антикоагулянтных методов лечения.”
Нацеливание на белок-белковые взаимодействия и использование аллостерических ингибиторов считается одной из величайших современных проблем при открытии лекарств, по данным журнала Scientific American, август 2009 г., стр. 64.
Гликопротеин тромбоцитов Ib является частью расширенного семейства белков, опосредующих белок-белковые взаимодействия, участвующих в различных болезненных процессах, таких как сепсис, астма, иммунодефицит, атеросклероз, бактериальная инфекция, болезнь Альцгеймера и лейкемия. Эта новая структура имеет большой потенциал, чтобы предоставить шаблон для борьбы с этими другими заболеваниями.
«Хотя сложная структура представляет собой большой шаг вперед в понимании этого важного белка, – добавил д-р Эмсли, – потребуется еще много лет работы, чтобы разработать и синтезировать ингибиторы, которые входят в структуру и могут быть преобразованы в успешные клинические препараты.”
Дополнительная информация: новое исследование только что было опубликовано в журнале BLOOD.
Предоставлено Ноттингемским университетом (новости: в Интернете)