Все эти функции – и еще много, от сокращения мышц до модуляции сна, внимания, изучения и памяти – включают nicotinic рецепторы ацетилхолина, которые существуют различных вариантов, которые определяют их роль.«На основе их местоположения и состава подъединицы, nicotinic рецепторы ацетилхолина имеют различные функции, биофизические свойства и фармакологические особенности», сказали Айман К. Хэмуда, BPharm, доктор философии, доцент в Отделе Фармацевтических Наук в Фармацевтическом колледже Техасского университета A&M и Отделе Нейробиологии & Экспериментальной Терапии в Медицинском колледже Техасского университета A&M. «Мы пытаемся разработать лекарства, чтобы смодулировать те функции, но намного более отборным способом, чем что-нибудь в настоящее время на рынке».
Стало относительно легко развивать то, что называют nicotinic участником состязания ацетилхолина, который является комплексом, который связывает с и активирует рецептор. Годы исследования привели к довольно хорошей идее структуры связывающих участков ацетилхолина и его участников состязания и на что должен быть похожим участник состязания. Проблема с этим подходом состоит в том, что связывающие участки участника состязания во всех nicotinic рецепторах ацетилхолина эволюционны сохраненный, чтобы связать ацетилхолин. Так, использование участника состязания, который подобен ацетилхолину, активирует многократные nicotinic типы рецептора ацетилхолина, и многократные побочные эффекты, очень вероятно, произойдут.
Как все знают, никотин – очень вызывающее зависимость вещество, которое является, почему настолько трудно бросить курить. Кроме никотинзаместительной терапии как участки никотина или резина, варениклин препарата – единственный nicotinic участник состязания, который одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами и клинически доступный в Соединенных Штатах. Однако этому препятствуют низкие показатели успешности (22 процента людей, в лучшем случае не курят год спустя), и серьезные побочные эффекты как депрессия, и суицидальные мысли происходят справедливо часто.
Это вызвано тем, что доступные участники состязания связывают в различных рецепторах никотина. Некоторые из этих взаимодействий хороши, потому что они помогают кому-то бросить курить, но другие вызывают эти побочные эффекты. «Если бы мы можем заменить никотин более отборным и более безопасным препаратом, это не захватывающе, который был бы большим», сказал Хэмуда.Подход Хэмуды должен разработать положительные аллостерические модуляторы, которые увеличивают установленные ацетилхолином эффекты, связывая на местах, отличных от связывающих участков ацетилхолина.
Таким образом это увеличит, но не заменит, ацетилхолин в мозгу. Другими словами, это будет иметь эффект ракеты-носителя на рецептор, как инструмент, который мог поместиться в одно определенное место в автомобиле и поощрить водителя – ацетилхолин в этом случае – ездить быстрее. Однако в отличие от других типов наркотиков, которые на самом деле заменяют драйвер, этот метафорический автомобиль никогда не будет перемещаться, если ацетилхолин также не будет присутствовать, чтобы действовать как водитель.
«Мы думаем, что наш подход будет более безопасным, потому что мы не изменяем образец нервной деятельности», сказал Хэмуда. «Вместо этого Мы изменяем степень нервной деятельности так, чтобы тот же самый сигнал, что разработанный мозг теперь в более высоком уровне». Однако намного более трудно разработать клинически соответствующий положительный аллостерический модулятор. «У нас нет прекрасной 3D структуры человеческих nicotinic рецепторов, и при этом мы не знаем число и местоположение аллостерических связывающих участков», добавил он. «Таким образом это невыполнимо, чтобы проектировать положительные аллостерические модуляторы априорно».
Чтобы достигнуть этого, Hamouda и его команда используют направленный на место мутагенез, чтобы заменить определенными остатками аминокислоты в nicotinic структуре рецептора ацетилхолина. Они тогда оценивают эффект этих изменений на взаимодействии nicotinic рецептора и положительных аллостерических модуляторов. В исследовании, изданном на этой неделе в Журнале Биологической Химии, используя этот подход наряду с вычислительными исследованиями, Hamouda и его команда определили новый связывающий участок для положительных аллостерических модуляторов, который уникален для малочисленного поднаселения nicotinic рецепторов ацетилхолина.«Это исследование предоставляет структурную информацию, которая сделает нашу миссию найти препарат, которые связывают с менее сохраненной частью nicotinic легче рецепторов», сказала Фара Деба, доктор философии, постдокторский научный сотрудник и соавтор в этом исследовании.
Теперь, когда у команды есть хорошая отправная точка и место, чтобы предназначаться, они начали использовать основанный на структуре дизайн препарата, чтобы построить новые комплексы и объединиться с Хамед Али-Исмаилом, BPharm, доктором философии, синтетическим химиком и доцентом фармацевтических наук в Фармацевтическом колледже, чтобы синтезировать эти комплексы.Одно часто пропущенное свойство никотина – своя способность увеличить память. На самом деле потеря холинергических нейронов и уменьшения в количестве мозга nicotinic рецепторы ацетилхолина среди первой особенности дефицитов болезни Альцгеймера. «Лекарства, которые мы пытаемся разработать, заставят остающиеся рецепторы работать усерднее, который должен помочь увеличить память у людей с меньше оптимальными уровнями рецепторов ацетилхолина», сказал Хэмуда.
Третье возможное заявление на препарат, который действует на nicotinic рецепторы ацетилхолина, облегчает боль, избегая потенциала злоупотребления, связанного с анальгетиками опиата. «Мы исследуем антиноцицептивные эффекты естественного положительного аллостерического модулятора конкретного nicotinic рецептора ацетилхолина в модели животных острой боли», заявила Деба. «Результаты все еще предварительны, но очень перспективны».«Мы думаем, что этот препарат мог бы также помочь со злоупотреблением опиата, если это может действительно лечить боль без каких-либо захватывающих качеств», сказал Хэмуда.
«Я – фармацевт, таким образом, я хочу разработать лекарства, чтобы связать с этими рецепторами», добавил Хэмуда. «Мы еще не там; есть много, чтобы быть сделанным, чтобы понять в пробирке и в естественных условиях фармакология этих комплексов, но мы ближе чем когда-либо к этой цели».