Лечение рака почки значительно улучшилось за последние несколько десятилетий. В 1988 году, когда онколог из Мемориального центра Слоуна Кеттеринга Роберт Моцер начал исследование этого заболевания, средняя выживаемость составила менее одного года. В то время не было одобренных методов лечения, кроме операции. К 2005 году с разработкой целевых препаратов, таких как сунитиниб (Сутент), выживаемость увеличилась почти в три раза. Сегодня, с добавлением иммунотерапевтических препаратов к этим схемам, люди с раком почки живут еще дольше, а некоторые даже, кажется, излечились.
Несмотря на этот очевидный прогресс, по-прежнему трудно предсказать, кто будет реагировать на эти методы лечения, и какие основные биологические факторы влияют на эти реакции. Чтобы ответить на эти вопросы, международная группа исследователей во главе с доктором. Компания Motzer провела углубленное исследование опухолей рака почки у почти 900 человек, которые лечились в рамках большого клинического исследования фазы III.
В этом испытании сравнивали два разных лечения: комбинацию авелумаба (иммунотерапия против PD-L1) и акситиниба (лекарство, направленное на кровеносные сосуды опухоли), с сунитинибом (другим лекарством, направленным на кровеносные сосуды), принимаемым отдельно. Люди с запущенной почечно-клеточной карциномой, получавшие комбинацию, показали лучшие результаты (с точки зрения продолжительности периода времени, в течение которого их рак уменьшился или не ухудшился), чем люди, получавшие только сунитиниб. На основе этих результатов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило комбинацию авелумаба (Bavencio) и акситиниба (Inlyta) для лечения рака почки в мае 2019 года, установив новый стандарт лечения этого заболевания.
Хотя это может показаться пересечением финишной черты, Dr. Мотцер и его коллеги хотели извлечь всю полезную информацию из данных клинических испытаний.
"Часто, когда лекарство одобрено, фармацевтические компании не прилагают никаких усилий, чтобы понять основную биологию опухолей, собранных у пациентов, пролеченных в рамках основного исследования," Доктор. Motzer говорит. "В этом исследовании, которое мы провели в партнерстве с Pfizer, мы хотели глубоко погрузиться в биологию, чтобы мы могли найти новые направления исследований, которые позволят этой области двигаться вперед."
Результаты этого глубокого погружения, включая идентификацию нескольких новых биомаркеров реакции, были опубликованы 7 сентября в журнале Nature Medicine.
Помимо ПД-1 и ТМБ
Среди переменных, проанализированных командой, были уровни биомаркера PD-L1 (общая мишень иммунотерапии) и количество мутаций, присутствующих в опухоли (так называемое бремя мутаций опухоли или TMB). Оба эти показателя были связаны с улучшенной реактивностью и лучшей выживаемостью при других типах рака. Несколько удивительно, что ни один из этих показателей не коррелировал с лучшим ответом на комбинацию иммунотерапии и таргетной терапии в этом исследовании.
Помимо этих хорошо известных биомаркеров, ученые также искали образцы активности генов и конкретные генетические мутации, которые коррелировали с ответом на лечение. Здесь они нашли явных соперников.
В частности, они идентифицировали набор из 26 генов, активность которых коррелировала с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) в комбинированной группе исследования. Они назвали это "Почечная 101 Иммуно-сигнатура." Они также идентифицировали мутации в 11 других генах, которые были связаны с различиями в PFS в комбинированной группе.
Аналогичным образом, в группе, принимавшей только сунитиниб, исследователи обнаружили специфический паттерн активности генов, который коррелировал с более длительной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Поскольку гены в основном участвуют в создании новых кровеносных сосудов, в процессе, называемом ангиогенезом, они назвали это "Почечная 101 Сигнатура ангиоангиомы."
Тестируя эти специфические маркеры в опухолях, врачи потенциально могут персонализировать лечение пациентов в зависимости от того, с большей или меньшей вероятностью они ответят. Сигнатуры генов и мутации также предоставляют ученым новые возможности для биологических исследований, чтобы понять, как эти гены влияют на реакцию.
"Сейчас мой приоритет как клинического исследователя рака почки – помочь облегчить такого рода совместные трансляционные исследования между клиницистами и учеными-лаборантами, чтобы мы могли определить, почему эти новые комбинации работают, и, возможно, в результате разработать еще более эффективные методы лечения," он говорит.