Новое исследование, проведенное учеными из Института рака Тауссига клиники Кливленда и Исследовательского института Лернера, описывает новый класс целевых противораковых препаратов, которые могут оказаться эффективными при лечении некоторых распространенных типов лейкемии. Результаты впервые появились в сети в журнале Blood Cancer Discovery.
Миелоидные лейкозы – это раковые образования, происходящие из стволовых клеток и клеток-предшественников в костном мозге, которые дают начало всем нормальным клеткам крови. Одна из наиболее распространенных мутаций, участвующих в развитии миелоидных лейкозов, обнаружена в гене TET2, который в течение последнего десятилетия исследовался Ярославом Мацеевским, доктором медицины, доктором философии.D., практикующий гематолог и заведующий кафедрой трансляционной гематологии клиники Кливленда & Онкологические исследования.В новом исследовании доктор. Мацеевский и его сотрудник в отделении трансляционной гематологии & Онкологические исследования, Бабал Кант Джа, доктор философии.D., сообщить о новой фармакологической стратегии, направленной на преимущественное нацеливание и уничтожение лейкозных клеток с мутациями TET2.
"На доклинических моделях мы обнаружили, что синтетическая молекула под названием TETi76 способна нацеливаться и убивать мутантные раковые клетки как на ранних стадиях заболевания – то, что мы называем клональным гематопоэзом с неопределенным потенциалом, или CHIP, – так и при полностью развитом мутантном миелоидном лейкозе TET2," сказал доктор. Мацеевский.
Исследовательская группа разработала TETi76 для воспроизведения и усиления эффектов природной молекулы 2HG (2-гидроксиглутарат), которая подавляет ферментативную активность генов TET.Семейство генов TET ДНК-диоксигеназы кодирует ферменты, которые удаляют химические группы из молекул ДНК, что в конечном итоге меняет то, какие гены экспрессируются, и может способствовать развитию и распространению заболеваний.
Хотя все члены семейства TET являются диоксигеназами, наиболее мощная ферментативная активность принадлежит TET2. Однако даже при мутации TET2 родственные ему гены TET1 и TET3 обеспечивают остаточную ферментативную активность. Хотя эта активность значительно меньше, ее все же достаточно, чтобы способствовать распространению мутировавших раковых клеток. Доктора. Новая фармакологическая стратегия Maciejewski и Jha по избирательному устранению мутантных лейкозных клеток TET2 основана на нацеливании на их зависимость от этой остаточной активности ДНК-диоксигеназы."Мы извлекли уроки из естественных биологических возможностей 2HG," объяснил доктор. Джа, главный исследователь.. "Мы изучили молекулу и рационально сконструировали новую небольшую молекулу, синтезированную нашей группой химиков, возглавляемой Джеймсом Филлипсом, Ph.D. Вместе мы создали TETi76 – аналогичную, но более мощную версию, способную ингибировать не только TET2, но и оставшуюся вызывающую заболевание ферментативную активность TET1 и TET3."
Исследователи изучили эффекты TETi76 как на доклинических моделях болезни, так и на моделях ксенотрансплантатов (где раковые клетки человека имплантируются в доклинические модели). Дополнительные исследования будут иметь решающее значение для изучения способности малых молекул бороться с раком у пациентов."Мы с оптимизмом смотрим на наши результаты, которые показывают не только то, что TETi76 преимущественно ограничивает рост и распространение клеток с мутациями TET2, но также дает преимущество в выживании нормальным стволовым клеткам и клеткам-предшественникам," сказал доктор. Джа.
Миелоидные лейкиемии обычно лечат химиотерапией, отдельно или в сочетании с таргетными лекарствами. Необходимы дополнительные исследования, но эти ранние доклинические данные показывают, что TETi76 может быть многообещающим и более эффективным кандидатом на замену таргетных препаратов, используемых в настоящее время.