Нейробиолог д-р. Дэвид Вильчес и его команда из CECAD, Кластера передового опыта Кельнского университета по исследованиям старения, сделали важный шаг к пониманию механизмов, вызывающих нейродегенеративное расстройство болезнь Хантингтона. В частности, они определили систему, блокирующую накопление агрегатов токсинового белка, которые ответственны за нейродегенерацию. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
Болезнь Хантингтона – это нейродегенеративное заболевание, которое приводит к гибели клеток мозга, что приводит к неконтролируемым движениям тела, потере речи и психозу. Мутации в гене хантингтина вызывают заболевание, что приводит к токсической агрегации белка хантингтина. Накопление этих агрегатов вызывает нейродегенерацию и обычно приводит к смерти пациента в течение 20 лет после начала заболевания.
Чтобы изучить механизмы, лежащие в основе болезни Хантингтона, Вилчес и его команда использовали так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) от пациентов с болезнью Гентингтона, которые способны дифференцироваться в клетки любого типа, такие как нейроны. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от пациентов с болезнью Гентингтона, демонстрируют поразительную способность избегать накопления агрегатов токсичных белков, что является признаком болезни. Несмотря на то, что ИПСК экспрессируют мутантный ген, ответственный за болезнь Хантингтона, агрегатов не обнаружено.
Исследователи определили белок под названием UBR5 как защитный механизм для клеток, способствующий деградации мутантного хантингтина. Эти результаты могут способствовать лучшему пониманию болезни Хантингтона и могут стать отправной точкой для разработки дальнейшего лечения пациентов.
Исследователи провели скрининг бессмертных ИПСК пациентов и производных нейронов на предмет различий в их способности избегать агрегации мутантного хантингтина. Они обнаружили, что хантингтин может разлагаться системой утилизации клеток, известной как протеасома. Однако эта система дефектна в нейронах, что приводит к аберрантной агрегации мутантного белка хантингтина. Вилчез и его команда обнаружили, что UBR5 увеличивается в плюрипотентных стволовых клетках, чтобы ускорить деградацию хантинтина в клетках. Чтобы изучить роль UBR5 в регуляции мутантного гена хантингтина (HTT), они снизили уровни UBR5 и сразу же смогли увидеть накопление агрегированных белков в ИПСК.
"Это было поразительно видеть," говорит Вилчес. "Из ничего клетки превратились в огромные количества агрегатов."
Авторы пошли еще дальше и исследовали, контролирует ли UBR5 также агрегацию мутантного хантингтина в моделях организма при болезни Хантингтона. Они обнаружили, что нарушение регуляции UBR5 приводит к значительному увеличению агрегации и нейротоксических эффектов в нейронах. С другой стороны, стимулирование активности UBR5 блокирует агрегацию мутантного хантингтина в моделях болезни Хантингтона.
Чтобы проверить специфичность результатов, исследователи также наблюдали за другими заболеваниями. "Мы также проверили механизм других нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз," говорит Седа Коюнку, докторант, работающий в лаборатории Вилчеза и главный автор публикации. "Наш результат очень специфичен для болезни Хантингтона," добавляет доктор. Изабель Саез, еще один главный автор, работающий с Вилчесом в CECAD. Несмотря на то, что результаты могут быть важны для лечения и разработки лекарств, терапии пока нет. "Это не значит, что вы открываете что-то новое, а потом появляется лекарство, это труднее, но через несколько лет может появиться терапия," Саез говорит. А пока необходимо провести дополнительные исследования.