Зародышевые центры – это временные структуры в лимфатических узлах, где продуцирующие антитела В-клетки пролиферируют и дифференцируются с необычайной скоростью. Зародышевые очаги можно визуально разделить на темную зону и светлую зону. Для пролиферации и дифференцировки В-клетки должны циклически перемещаться между двумя зонами. Исследователи из Центра исследований в области иммунологии (IFReC) Университета Осаки обнаружили, как определенные гены регулируют этот цикл. Результаты, которые можно прочитать в Журнале экспериментальной медицины, дают новое представление о том, как формируются определенные типы лимфом.
Чтобы понять, как В-клетки проходят цикл в зародышевом центре, проф. Томохиро Куросаки, руководивший проектом, обратил внимание на Foxo1.
"Foxo1 является геном-супрессором опухоли, но он способствует пролиферации В-клеток в зародышевом центре," он сказал.
Обычно подавление экспрессии Foxo1 позволяет клеткам размножаться. Даже В-клетки вне зародышевого центра будут пролиферировать, когда Foxo1 подавлен. Однако некоторые лимфомы связаны с активированным Foxo1, и Куросаки и его команда заметили, что внутри зародышевых центров количество В-клеток с подавленным Foxo1 фактически снижается.
Перенося мутантные В-клетки мышам, исследователи также показали, что Foxo1 играет жизненно важную роль в циклическом перемещении В-клеток между светлой и темной зонами.
"Мы обнаружили, что В-клетки остались в светлой зоне," сказал Куросаки о Foxo1-дефицитных В-клетках.
Темная зона – это место пролиферации В-клеток. Находясь в светлой зоне, В-клетки отбираются фолликулярными Т-клетками-помощниками (TFH) для миграции в темную зону. Куросаки обнаружил, что без Foxo1 В-клетки вообще не отбираются.
"Нокаут Foxo1 снижает экспрессию BCR," он сказал.
BCR, или рецепторы B-клеток, описывают единицу B-клетки, которая связывается с инвазией и из которой отбираются B-клетки для продолжения цикла. Более того, даже если с Foxo1-дефицитными B-клетками можно было бы манипулировать, чтобы они были отобраны клетками TFH, они все равно не пролиферировали, что позволяет предположить, что другой фактор, помимо Foxo1, также является обязательным для циклического изменения.
Команда Куросаки заметила, что нокаут Foxo1 также приводит к снижению экспрессии BATF в В-клетках. Восстановление уровней BATF восстановило пролиферацию Foxo1-дефицитных B-клеток в зародышевом центре. Таким образом, дефицит пролиферации может быть результатом плохого перекрестного взаимодействия между двумя генами.
Полученные данные предоставляют важные новые знания о производстве антител организмом, а также о развитии некоторых видов рака.
"Несмотря на то, что Foxo1 является геном-супрессором опухоли, парадоксальным образом его активность связана с лимфомами," сказал Куросаки. Это исследование предоставляет новые потенциальные молекулярные мишени для лечения таких лимфом.