Ученые из Кембриджского университета обнаружили четыре редкие мутации гена, связанного с диабетом 1 типа (T1D), которые снижают риск развития заболевания. Их результаты, опубликованные сегодня в журнале Science Express, предполагают связь между СД1 и энтеровирусом (распространенный вирус, который проникает через желудочно-кишечный тракт, но часто не имеет симптомов).
У всех есть ген IFIH1, который играет роль в противовирусной реакции организма. Важно отметить, что он также расположен в области генома человека, связанной с T1D, аутоиммунным заболеванием, которое приводит к тому, что организм атакует собственные продуцирующие инсулин клетки поджелудочной железы. Ген IFIH1 кодирует белок, который распознает присутствие вирусов в клетке и контролирует активацию иммунной системы. Именно в этом гене ученые определили четыре варианта гена, которые защищают от T1D.
Хорошо известно, что энтеровирусы связаны с СД1: энтеровирусные инфекции более распространены среди недавно диагностированных пациентов с СД1 и лиц с преддиабетом, чем в общей популяции, и часто предшествуют появлению биологических маркеров предиабета. Однако никто не знает, являются ли эти инфекции причиной диабета 1 типа.
Исследование Nejentsev et al., который был проведен в Фонде исследований ювенильного диабета / Лаборатории диабета и воспаления Wellcome Trust, устанавливает, что белок IFIH1 участвует в T1D, подчеркивая молекулярный путь, с помощью которого энтеровирусные инфекции могут способствовать развитию заболевания. Выявленные ими четыре редких варианта, которые, по прогнозам, снижают функцию белка IFIH1, последовательно снижают риск СД1, а не предрасполагают к нему. Это предполагает модель, в которой нормальная иммунная активация, вызванная энтеровирусной инфекцией и опосредованная белком IFIH1, стимулирует аутоиммунитет, который в конечном итоге приводит к T1D.
Профессор Джон Тодд, старший автор исследования, сказал: "Нам удалось выделить один конкретный ген среди длинного списка кандидатов. Теперь мы и другие специалисты можем приступить к изучению биологии IFIH1 в контексте диабета 1 типа, зная, что он является частью причины заболевания."
За последние три года полногеномные ассоциативные исследования имели большой успех, выявив десятки областей в геноме человека, которые содержат гены, предрасполагающие людей к различным заболеваниям, таким как диабет или рак. Тем не менее, поскольку связанные с заболеванием регионы могут содержать несколько генов с разными функциями, ученые редко знают, какой ген или вариант гена (мутации гена) в этих регионах вызывают заболевание.
Чтобы преодолеть это ограничение, ученые искали варианты, которые имели очевидные биологические эффекты, например.грамм. те, которые влияют на экспрессию генов или функцию белка. Они выдвинули гипотезу, что если ген несет в себе несколько таких вариантов, то, скорее всего, это будет причинно-следственная связь. Большинство таких вариантов редки в популяции и не тестируются в полногеномных ассоциативных исследованиях. Тем не менее, они могут быть обнаружены путем секвенирования (изучения последовательности пар нуклеотидов, составляющих ген).
Исследователи изучили 10 генов-кандидатов, связанных с СД1. Используя новую технику (высокопроизводительное секвенирование пулов ДНК) в сотрудничестве с 454 Life Sciences, компанией Roche, они исследовали ДНК 480 пациентов с СД1 и 480 здоровых людей из контрольной группы. Этот подход позволил им не только обнаружить несколько редких вариантов, связанных с СД1, но и точно измерить их частоту в группах пациентов и контрольной группы.
Затем исследователи генотипировали около 30 000 человек, которые были либо пациентами с СД1, либо контрольной группой, либо членами семьи, и доказали, что четыре редких варианта или версии, которые находятся в гене IFIH1, снижают риск развития СД1.
Исследование демонстрирует, что повторное секвенирование генов, связанных с заболеваниями, может помочь определить конкретный ген или гены, которые приводят к заболеванию.
"Очень важно было найти несколько новых редких вариантов заболевания с четкими биологическими функциями. Это не только доказало, что IFIH1 участвует в диабете 1 типа, но и дало нам ключ к пониманию механизма" сказал доктор. Сергей Неженцев, научный сотрудник отделения медицины Королевского общества, первый автор исследования. Добавил он: "Этот эксперимент показывает способ выявления причинных генов, вызывающих различные распространенные заболевания."
Дополнительная информация: статья «Редкие варианты IFIH1, гена, участвующего в противовирусных реакциях, защищающем от диабета 1 типа», появится в Интернете в Science Express 5 марта 2009 г.
Источник: Кембриджский университет