В исследовании, опубликованном сегодня в выпуске онлайн журнала Nature, исследователи нашли, что деформированная изоформа tau белка может развиваться, как только спустя 12 часов после ЧМТ, приводя в движение разрушительный ход событий, который может привести к широко распространенной нейродегенерации. Значительно, исследователи развивали мощное антитело, которое может выборочно обнаружить и разрушить этот очень токсичный белок.«ЧМТ – главная причина смерти и нетрудоспособности в детях и молодых совершеннолетних и также затрагивает приблизительно 20 процентов больше чем двух миллионов войск, которые развернулись в Ирак и Афганистан», сказали co-ведущий-автор Кунь Пин Лу, Мэриленд, доктор философии, Руководитель Подразделения Переводной Терапии в Отделе Медицины в BIDMC и профессоре Медицины в Harvard Medical School (HMS). «Наше исследование показывает, что ранний нейродегенеративный процесс, вызванный ядом tau белок, может начаться только спустя часы после травматического повреждения головного мозга.
И в моделях клетки напряжения и в моделях мыши, моделирующих спорт – и связанная с вооруженными силами ЧМТ, производство этого патогенного белка, под названием СНГ P-tau, разрушает нормальное неврологическое функционирование, распространения к другим нейронам и приводит к широко распространенной нейронной смерти. Мы развивали мощное моноклональное антитело, которое может предотвратить начало широко распространенной нейродегенерации, определив и нейтрализовав этот токсичный белок и восстановив структурные и функциональные способности нейронов».Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма деменции в пожилых людях и в настоящее время поражает больше чем 5 миллионов американцев и 30 миллионов человек во всем мире. Хроническая травмирующая энцефалопатия – дегенеративная болезнь мозга, связанная со многими неврологическими признаками включая риск, агрессию и депрессию.
CTE может также привести к прогрессирующей деменции.Предыдущее исследование показало, что неправильное фосфорилирование tau белка лежит в основе болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. В последние годы лаборатория Лютеция обнаружила, что tau существует в двух изоформах или формах – одно функционирование и одно порождение болезни.«Здоровый tau белок найден в мозгу и служит, чтобы собрать и поддержать микроканальцы, ‘системы лесов’, которые дают нейронам их уникальную форму и являются неотъемлемой частью памяти и нормального мозгового функционирования», объяснил Лу.
Но при болезни Альцгеймера, CTE и других нейродегенеративных заболеваниях, коллективно названный tauopathies, tau становится запутанным и неспособным функционировать правильно.«Недавние исследования CTE в мозгах боксеров, игроков американского футбола и выставленных взрыву ветеранов определили обширные нейрофибриллярные путаницы tau», сказал он. «Но, потому что эти путаницы не были обнаружены до месяцев или, более вероятно, спустя годы после ЧМТ, не было известно, является ли tauopathy причиной или последствием СВЯЗАННОГО С ЧМТ нейродегенеративного заболевания.
Мы теперь показали, что это – причина этих болезней».Co-ведущий-автор нового исследования Сяо Чжэнь Чжоу, Мэриленд, также следователь в Подразделении BIDMC Переводной Терапии и доцент Медицины в HMS, ранее развивал полклональные антитела, способные к различению двух отличных изоформ phosphorylated tau белок. Изоформа, известная как сделка, находится в расслабленной форме и важна для нормального мозгового функционирования. Другая изоформа, известная как СНГ, находится в искривленной форме и подвержена становлению запутанным.
Сис П-то – ранний патогенный белок, приводящий к tauopathy и потере памяти при болезни Альцгеймера.«В этом новом исследовании мы хотели узнать, ли СНГ, P-tau присутствует после ЧМТ и, если так, как устранить его из мозга, не разрушая здоровое функционирование сделки P-tau», сказал Чжоу. «Мы произвели моноклональное антитело, которое в состоянии обнаружить и устранить СНГ P-tau очень рано в процессе болезни».
Моноклональная технология антитела – популярный подход разработки лекарственного средства. Работая как замок и ключ, это позволило следователям и обнаружить и нейтрализовать только токсичное СНГ P-tau.После подтверждения существования этого токсичного СНГ tau изоформа в мозговой ткани людей, которые умерли от CTE, авторы моделировали контактный спорт и связанные со взрывом травмы в моделях мыши, и нашли, что индукция мозга СНГ P-tau зависит от серьезности травмы и частоты.«Легкая ЧМТ, также известная как сотрясение, приводит к умеренному и переходному СНГ индукция P-tau», объяснил Лу. «Однако повторяющиеся сотрясения, как это могло бы произойти в контактном спорте, могут привести к прочному и постоянному СНГ индукция P-tau.
Это подобно тому, что произведено после единственной тяжелой ЧМТ, вызванной взрывом или воздействием».Последующие эксперименты показали, что белок P-tau СНГ разрушает системы лесов микроканальца мозга и транспорт митохондрий, электростанция, которая обеспечивает энергию для нейронной функции, и в конечном счете приводит к смерти нейрона из-за апоптоза. Исследование также показало, что со временем СНГ P-tau прогрессивно распространяется всюду по мозгу.
Лечение ЧМТ с антителом СНГ устранило токсичное СНГ P-tau, предотвратило широко распространенный tauopathy и смерть нейрона и восстановило мозговую структуру и функцию.«Эти эксперименты сказали нам, что СНГ, которое у P-tau есть способность убить один нейрон за другим, в конечном счете приводя к широко распространенным нейрофибриллярным клубкам и мозговой атрофии, которые являются повреждениями признака и болезни Альцгеймера и CTE», сказал Лу. «Мы решили, что СНГ, P-tau – ранний водитель нейродегенеративного заболевания после травмы головного мозга и что tauopathy это – причина СВЯЗАННОЙ С ЧМТ болезни Альцгеймера и CTE.
Мы также решили, что антитело СНГ может лечить ЧМТ и предотвратить ее долгосрочные последствия в моделях мыши. Следующие важные шаги должны будут установить СНГ P-tau как новый биомаркер, чтобы помочь позволить раннее обнаружение и гуманизировать антитело СНГ для того, чтобы лечить пациентов с ЧМТ».«Болезнь Альцгеймера и хроническая травмирующая энцефалопатия – ужасные болезни, которые прогрессивно отнимают у людей их память, суждение и способность функционировать», сказали соавтор исследования Альваро Паскуал-Леоне, Мэриленд, доктор философии, Руководитель Подразделения Познавательной Невралгии в BIDMC и профессоре Neurology в HMS.
Паскуал-Леоне также служит Заместителем директора Football Players Health Study (FPHS) в Гарвардском университете, многолетняя инициатива обнаружить, что новые подходы диагностируют, лечат и предотвращают раны у профессиональных футболистов.«Высококлассные случаи CTE, такие как случай покойного футболиста Жуниора Со, ярко продемонстрировали трагические последствия этого несчастья», добавил он. «Мы должны узнать больше о причинах CTE, чтобы развивать лучшие способы диагностировать и рассматривать его, и это исследование предлагает нам многообещающее раннее вмешательство, чтобы предотвратить патологические последствия этой болезни. Эти результаты дополнительно предлагают нам новый способ приблизиться к болезни Альцгеймера, которая излагает колеблющееся нестабильное бремя во всем мире. Болезнь Альцгеймера сокрушает обоих человек и их семьи и, она лишает общество вкладов опытных и мудрых старейшин».
Исследование финансировалось, частично, грантами Национальных Институтов Здоровья (T32HD040128, UO1NS86659-01; P30AG13846; R01AG029385, R01CA167677; RHL111430; R01AG046319), а также гранты от Ассоциации болезни Альцгеймера и от медицинского Исследования Футболистов в Гарвардском университете, сотрудничестве исследования с Ассоциацией Игроков Национальной футбольной лиги.У Лу и Чжоу есть доли в Pinteon Therapeutics, Inc., которая лицензировала Булавку 1 технология от BIDMC.