Команда лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) разработала совершенно новый подход к лечению синдрома Ретта, разрушительного расстройства аутистического спектра (РАС), которым страдает 1 из 10 000 человек в США, в основном девочки. В статье, опубликованной сегодня в Журнале клинических исследований, профессор Николас Тонкс, FRS и его коллеги демонстрируют, что лечение низкомолекулярными лекарственными препаратами-кандидатами значительно увеличивает продолжительность жизни самцов мышей, моделирующих синдром Ретта, и облегчает некоторые поведенческие симптомы этого расстройства. модели самок мышей.
"В настоящее время не существует модифицирующей болезнь терапии синдрома Ретта," Тонкс отметила, "и в центре внимания большинства современных методов лечения – устранение симптомов. Наш подход представляет собой новую стратегию. В исследовании, о котором мы сообщаем сегодня, у нас есть четкие доказательства на мышах, что мы действительно можем обратить симптомы вспять, поддерживая идею о том, что заболевание не является необратимым и может поддается лечению низкомолекулярными препаратами."
Синдром Ретта – это так называемое Х-сцепленное заболевание, поражающее мозг и нервную систему. Это вызвано мутациями в гене на Х-хромосоме под названием MECP2, который регулирует активность других генов. У мужчин есть одна копия Х-хромосомы и одна копия Y-хромосомы. У самок нет Y и два X, один из которых обычно неактивен. Мальчики, рожденные с мутацией MECP2, не имеют другой копии гена, на которую можно было бы рассчитывать, и часто умирают в первые год или два жизни. Девочки с мутацией часто выживают, потому что у них есть другая копия гена. Первые год или два жизни часто проходят в норме, но к возрасту проявляются два патологии развития, в том числе прекращение развития мозга, нарушение походки и потеря уже приобретенных социальных навыков. Девять из 10 пациентов с Реттом – девочки, так как большинство мальчиков не рождаются из младенчества.
Обнадеживающие исследования, опубликованные сегодня, являются результатом 25-летнего исследования профессора Тонкс. В 1988 году биохимик Тонкс открыл фермент под названием PTP1B, который оказался первым из семейства таких белков, которое теперь насчитывает 105 членов; все это фосфатазы, ферменты, которые удаляют фосфатные группы из других белков. Эти ферменты являются центральными участниками каскадов сигналов, посылаемых между клетками и внутри них, для управления фундаментальными процессами, такими как рост и метаболизм. Фактически, было показано, что PTP1B действует в подавлении передачи сигналов гормонов инсулина и лептина, которые, соответственно, являются центральными в патологии диабета и ожирения. Следовательно, лекарственные препараты-кандидаты, которые ингибируют активность PTP1B, были признаны за их потенциал в качестве новых подходов к лечению этих основных заболеваний. Выявление и характеристика таких кандидатов в лекарственные препараты – одно из направлений исследований группы профессора Тонкса.
Понимание того, что метаболическая регуляция при синдроме Ретта нарушена – "недооцененный факт," он говорит – Навасона Кришнан, доктор философии.D., научный сотрудник, который работает с профессором Тонкс, предложил использовать ингибиторы PTP1B, чтобы посмотреть, могут ли они устранить какой-либо из ряда симптомов, наблюдаемых при болезни. Он рано продемонстрировал, что уровни PTP1B были аномально повышены у модельных мышей. Это обнадеживающий признак того, что ингибиторы PTP1B могут иметь положительный эффект у мышей с синдромом Ретта. У молодых мышей-самцов, лишенных гена Mecp2 (аналог человеческого гена MECP2, участвующий в Rett), один из ингибиторов PTP1B Тонкса увеличил среднюю продолжительность жизни с 50 до примерно 75 дней. Другая молекула работала даже лучше, продлевая выживаемость до 90 дней.
У более зрелых самок мышей, моделирующих синдром, ингибиторы PTP1B улучшали симптомы в поведенческих тестах. В одном случае поведение сцепления лапы, аналогичное стереотаксическим движениям рук, наблюдаемым у пациентов-людей, уменьшилось после введения ингибитора PTP1B – заболеваемость среди обработанных мышей была снижена до 25% с почти 100% до лечения. А в тесте на ходьбу мыши, моделирующие Ретта, помещенные на вращающееся колесо, показали частично восстановленную функцию – они могли оставаться на колесе, не падая значительно дольше, чем необработанные модельные мыши.
Тонкс, Кришнан и его коллеги хотели знать, являются ли только глюкозорегулирующие свойства ингибиторов PTP1B, используемых в экспериментах, ответственными за наблюдаемые улучшения. Когда модельным мышам давали два основных курса лечения диабета, метформин и розиглитазон, улучшения не наблюдалось. Это говорит о том, что когда вводили ингибиторы PTP1B, происходило что-то большее. Но что?
Дальнейшие эксперименты выявили связь между PTP1B и фактором роста нервов, называемым BDNF, который имеет решающее значение для раннего развития мозга (и для последующей функции мозга). BDNF стыкуется с клеточными рецепторами, называемыми TRKB ("трек-B"). "В нормальных условиях уровни PTP1B низкие, а передача сигналов через TRKB стимулируется," Тонкс объясняет. "При синдроме Ретта уровни PTP1B чрезвычайно высоки, а передача сигналов через TRKB ослаблена." Это предполагает объяснение на молекулярном уровне того, почему ингибиторы PTP1B помогли улучшить симптомы Ретта. "Когда вы подавляете PTP1B, как это делают наши кандидаты в лекарства, вы восстанавливаете передачу сигналов BDNF через рецептор TRKB."
Некоторые текущие усилия по разработке лекарств направлены на активацию пути TRKB при синдроме Ретта, чтобы восстановить ответы BDNF. Однако такие подходы не принимают во внимание барьер, который представляют высокие уровни PTP1B. Тонкс сравнивает это с попыткой управлять автомобилем, давя ногой на педаль газа, а тормоза все еще включены. Если ударить по газу, машина все равно не будет двигаться вперед очень хорошо. "Поскольку PTP1B действует как «тормоз» в модели синдрома Ретта," он говорит, "наш подход к подавлению PTP1B показывает, что происходит, когда вы просто снимаете ногу с тормоза!"
Лаборатория Тонкс теперь сотрудничает с другими лабораториями, специализирующимися на клинических проявлениях синдрома Ретта, чтобы более подробно понять, как ингибирование PTP1B изменит различные эффекты расстройства в организме.