Исследователи Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружили удивительную связь между уровнем железа в мозге и серотонином, нейромедиатором, участвующим в психоневрологических состояниях, от аутизма до большой депрессии.
На этой неделе в Трудах Национальной академии наук появилось исследование Рэнди Блейкли, доктора философии.D., и его коллеги также демонстрируют полезность мощного подхода in silico для обнаружения новых черт, связанных с тонкими генетическими вариациями.
Белок-переносчик серотонина (SERT) регулирует доступность серотонина в головном мозге и на периферии, а вариации SERT человека связаны со многими нейроповеденческими расстройствами, включая алкоголизм, депрессию, аутизм и обсессивно-компульсивное расстройство. SERT также является основной мишенью для таких лекарств, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемых для лечения депрессии.
Благодаря случайной путанице в отряде животных Блейкли и первый автор Ана Карнерио, доктор философии.D., обнаружили, что линия мышей, которую они использовали для изучения функции SERT, под названием C57BL / 6, на самом деле несет мутацию, которая снижает функцию транспортера.
"Важно отметить, что низкофункциональные варианты SERT человека были связаны с тревогой, депрессией и снижением эффективности препаратов СИОЗС," отмечает Блейкли, старший автор и директор Центра молекулярной неврологии имени Вандербильта.
Запрашивая онлайн-ресурс под названием База данных фенома мышей, они обнаружили, что большинство линий мышей имеют версию SERT под названием "ER" – которая идентична последовательности, найденной в SERT человека. Однако небольшое количество штаммов, включая обычно изучаемый штамм C57BL / 6, имеют другую версию (называемую "GK").
Карнейро поняла, что может использовать свое определение SERT GK для выяснения новых аспектов химии и поведения мозга. Сотрудник Вандербильта Дэвид Эйри, доктор философии.D., помогли Карнейро и Блейкли использовать отдельную группу мышей, где вариант SERT GK представлен на многих различных генетических основах – так называемый "рекомбинантный инбред" популяция, названная мышами BXD.
Используя линии из этой популяции, команда обнаружила, что мыши SERT GK показали отличные от мышей SERT ER тесты на тревожность и депрессию, что согласуется со сниженной функцией SERT GK. Важно отметить, что общедоступная база данных анатомических, биохимических и поведенческих характеристик существует для всех мышей в популяции BXD, что позволяет Блейкли и его коллегам идентифицировать новые черты, связанные с низким уровнем функционирования SERT. На основе этого подхода in silico Блейкли и его коллеги определили множественные различия черт, на которые влияет вариация SERT GK / ER, включая черты, связанные с потреблением алкоголя и передачей сигналов дофамина в мозге.
Кроме того, они обнаружили, что уровни железа в мозге мышей с вариантом GK были значительно выше, чем у мышей с вариантом ER. Железо необходимо для синтеза как серотонина, так и дофамина, а рецепторы серотонина, как известно, регулируют железосодержащие белки. Но ранее не было показано, что SERT контролирует уровень железа в головном мозге. Последующие исследования на мышах, у которых был удален ген SERT (SERT "Вырубить" мышей) подтвердили критическую роль переносчика в контроле уровня железа в головном мозге.
"Поскольку SERT является такой важной мишенью для лечения тревожности, депрессии и ОКР, нам нужно остановиться и подумать о том, как железо может влиять на эти расстройства," Блейкли сказал. Исследование также демонстрирует силу подхода in silico – в сочетании с традиционными экспериментами – в понимании того, как гены влияют на сложные черты характера.
"Более широкое количество результатов в нашей статье основано не на (экспериментах), которые мы проводили, а на том, что (научное) сообщество коллективно сделало для заполнения базы данных BXD," Блейкли отметил.
"Действительно, это отличный пример того, как биостатистические подходы могут помочь ограничить количество экспериментов, необходимых с животными."
Источник: Университет Вандербильта