Ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили естественный механизм, который клетки используют для защиты митохондрий, крошечных, но необходимых "электростанции" которые обеспечивают химическую энергию для клеток по всему телу. Считается, что повреждение митохондрий является важным фактором распространенных нейродегенеративных заболеваний, рака и даже процесса старения. Открытие исследователей TSRI может привести к новым методам защиты митохондрий от такого повреждения, тем самым улучшив здоровье человека.
"Выявленный нами механизм потенциально дает нам еще один способ лечения многих заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий," сказал R. Люк Уайзман, доцент Арлин и Арнольда Гольдштейнов в отделе молекулярной медицины TSRI & Экспериментальная медицина.
Уайзман был старшим автором нового исследования, которое появилось в выпуске журнала Cell Metabolism от 3 декабря 2013 г.
Электростанции клетки
Митохондрии – это микроскопические реакторы, сжигающие кислород для производства АТФ, основной единицы химической энергии в клетках. Таким образом, они являются основными потребителями кислорода, которым мы дышим.
Но молекулы кислорода, сконцентрированные в митохондриях, обладают высокой реакционной способностью, стремясь модифицировать белки нежелательными способами, изменяя их в ненормальную форму и часто заставляя их становиться дисфункциональными и слипаться. Если это неправильное свертывание и агрегация выходит из-под контроля – вызванные факторами, включая генетические мутации, старение и токсины окружающей среды, такие как пестициды, – результатом может быть отказ митохондрий и гибель клеток.
Чтобы защитить себя от избыточного неправильного свертывания и агрегации белков, клетки развили сигнальные пути, которые защищают митохондрии во время стресса. Эти пути в основном функционируют за счет увеличения производства митохондриальных "сопровождающий" молекулы, которые помогают удерживать белки в митохондриях правильно свернутыми, и ферменты протеазы, которые могут разрезать неправильно свернутые и агрегированные митохондриальные белки.
"Эти сигнальные пути, которые регулируют механизмы митохондриального протеостаза, как мы их называем, до сих пор плохо изучены в клетках млекопитающих, но в целом они кажутся очень важными для выживания клеток в условиях стресса," сказал Уайзман.
Снижение бремени
В новом исследовании Уайзман и сотрудники его лаборатории, в том числе первые авторы Келли Рейнболт и Нели Атанасова, сосредоточили внимание на третьем механизме регуляции митохондриального протеостаза: снижении "Импортировать" белков в митохондрии.
"Мы предсказали, что сокращение популяции вновь импортированных белков, поступающих в митохондрии, снизит нагрузку на митохондриальные шапероны и протеазы во время клеточного стресса," сказал Rainbolt.
Команда начала с изучения белкового комплекса TIM23, который работает как один из главных импортеров белков во внутреннюю часть или матрицу митохондрий. TIM23 содержит основную субъединицу под названием Tim17, которая – уникально для млекопитающих – имеет два почти идентичных варианта, Tim17A и Tim17B, которые объединяются в отдельные комплексы. Исследователи использовали токсин окружающей среды, арсенит, чтобы вызвать общий стрессовый ответ в культивируемых клетках млекопитающих, и отслеживали изменения в Tim17A и Tim17B.
Результаты показали, что уровни Tim17A в митохондриях клеток резко упали в ответ на арсенит, в то время как уровни Tim17B не пострадали. Интересно, что авторы обнаружили, что снижение Tim17A индуцировалось ниже установленного биологического сигнального пути, который защищает клетки во время стресса. Снижение Tim17A произошло не только потому, что продукция Tim17A была снижена, но и потому, что Tim17A разлагался быстрее, чем обычно. Вскоре команда обнаружила, что митохондриальная протеаза YME1L отвечает за вызванную стрессом деградацию Tim17A.
"Способность установленного защитного биологического сигнального пути индуцировать деградацию Tim17A указала нам, что деградация Tim17A, вероятно, является защитным механизмом, способствующим митохондриальному протеостазу в ответ на патологическое воздействие," сказал Rainbolt.
Фактически, ученые показали, что снижение уровня белка Tim17A увеличивает выживаемость клеток в ответ на стрессы, которые напрямую бросают вызов митохондриальному протеостазу и функции.
Поскольку изменения в механизмах митохондриального протеостаза характерны для многих заболеваний человека, включая рак и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, Уайзман отмечает, что идентификация новых клеточных механизмов, регулирующих митохондриальный протеостаз, таких как деградация Tim17A, предполагает новые потенциальные терапевтические подходы к лечению. уменьшить митохондриальную дисфункцию при этих заболеваниях.