У женщин, у которых есть мутации в любом из двух генов, BRCA1 и BRCA2, есть существенно повышенный риск рака молочной железы. Но исследователям пришлось, нелегко выяснив, какую роль эти два гена обычно играют – и почему разрушение их имеет такой разрушительный эффект. Теперь, результаты, описанные в завтрашней проблеме Природы, предполагают, что мутации BRCA2 могли привести к раку путем вмешательства в способность клеток восстановить поврежденную ДНК. Результаты подразумевают, что радиация могла быть особенно эффективной при лечении человеческого рака молочной железы, вызванного подобными мутациями.
Узнать, что BRCA2 обычно делает, бригада, сообщающая о новых результатах, который включает Аллана Брэдли из Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне и Поле Хэсти из Lexicon Genetics Inc. в Вудлендсе, Техас, создало мышей «нокаута», у которых был инактивирован ген. Они нашли, что эмбрионы мыши, в которых оба были инактивированы копии BRCA2, умерли рано в развитии. Это указало, что потеря гена могла бы так или иначе останавливать рост клеток.
Другая подсказка прибыла из исследований, в которых исследователи показали, что продукт протеина BRCA2 связывается с протеином под названием RAD51, ключевой компонент машинного оборудования репарации ДНК клетки. Это предположило, что BRCA2 мог бы самостоятельно быть необходим для репарации ДНК – идея, получившая дальнейшую поддержку, когда исследователи выставили 3.5-дневные эмбрионы повреждающей ДНК атомной радиации.
Эмбрионы с одной или двумя неповрежденными копиями BRCA2 остались в живых, но те, которые испытывают недостаток в обеих копиях, были полностью разрушены.Взятый вместе, эти результаты предлагают, чтобы мутации BRCA2 увеличили восприимчивость к раку молочной железы, разрушив репарацию ДНК и позволив клеткам накопить мутации, включая тех, которые способствуют развитию рака. Эмбрионы, испытывающие недостаток в функциональных генах BRCA2, вероятно, прекратили расти, потому что молекулярные «контрольные точки» в развивающемся эмбрионе или останавливают отделение клеток с поврежденной ДНК, так, чтобы убытки могли быть возмещены, или убивать клетки напрямую.Генные эксперты по раку взволнованы этими результатами. «Это делает идею, что гены BRCA являются более правдоподобными генами репарации ДНК», говорит Берт Воджелштейн из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
И потому что клетки эмбриона мыши с инактивированными копиями BRCA2 более чувствительны к атомной радиации, чем нормальные клетки, «это – разумная экстраполяция», что рак молочной железы с видоизмененными копиями гена может быть особенно хорошими кандидатами на радиотерапию.