Согласно данным, представленным на специальной конференции Американской ассоциации по исследованию рака (AACR), на специальной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR), гематологические злокачественные новообразования: перевод открытий на язык, лечение гематологических злокачественных новообразований заранее с помощью комбинации лекарств, основанной на уязвимости опухолей по мере их развития, может быть жизнеспособной стратегией для предотвращения лекарственной устойчивости. Новые методы лечения, сентябрь. 20-23.
"Наша цель – выявить уязвимые места рака на разных стадиях эволюции опухоли, пока она развивает устойчивость к начальному лечению, чтобы помочь в разработке стратегий комбинации лекарственных препаратов," сказал Дуглас Лауффенбургер, доктор философии, профессор кафедры биологической инженерии и Институт интегративных исследований рака Коха в Массачусетском технологическом институте в Бостоне.
"В процессе лечения опухоли могут пройти несколько стадий, что может сделать их уязвимыми для уже существующих методов лечения," Лауффенбургер продолжение. "Вместо того, чтобы ждать, пока опухоль станет устойчивой к первому лечению, а затем думать о препарате второго ряда, мы можем использовать возможности, которые используют уязвимости на разных ранних стадиях, поскольку опухоль развивается, чтобы стать устойчивой к первому препарату."
В первоначальном скрининговом эксперименте с использованием комбинации вычислительного и экспериментального подходов Лауффенбургер и его коллеги Боян Чжао и Майкл Хеманн определили препараты, которые, вероятно, будут эффективны против линии клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) мышей по мере развития клеток. Эти препараты были эффективны также против определенных клеточных линий хронического миелогенного лейкоза человека (ХМЛ).
Затем, чтобы разработать комбинации препаратов на основе характеристик развивающихся опухолей, исследователи использовали возрастающие дозы препаратов иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, форетиниб и кризотиниб для ВСЕХ клеток. Поскольку некоторые клетки проявляли устойчивость к определенному препарату, исследовательская группа обработала устойчивые клетки другими препаратами для проверки перекрестной устойчивости. Они обнаружили, что резистентные клетки, выжившие при низких, кратных первоначальной дозе лекарства, на самом деле демонстрировали сенсибилизацию к некоторым другим лекарствам, при этом сенсибилизация отменялась при более высоких дозах.
"Вместо того, чтобы искать только наиболее устойчивую популяцию ВСЕХ клеток в конце этого процесса отбора, мы отслеживали лекарственную чувствительность клеток на каждом этапе увеличения дозы," объяснил Лауффенбургер. "Это привело нас к открытию уязвимости опухоли на разных этапах клональной эволюции – феномен, который мы бы упустили, если бы проанализировали чувствительность к лекарствам только на последней стадии этого процесса, что эквивалентно рецидиву у пациента.
"В ходе наших исследований мы обнаружили, что, например, было бы идеально лечить пациента с ОЛЛ дазатинибом, а затем кризотинибом / форетинибом для синергизма на ранних стадиях клональной эволюции опухоли пациента, а не лечить только дазатинибом и ждать, пока у пациента случился рецидив," сказал Лауффенбургер.