Примерно треть всех генов в геноме млекопитающих необходимы для жизни. В новой статье в журнале Nature, подготовленной международной исследовательской группой, состоящей из нескольких учреждений, в том числе Медицинским колледжем Бейлора, описывается крупномасштабное открытие этих генов и то, как это повлияет на понимание развития млекопитающих и болезней человека.
В работе, выполненной Международным консорциумом по фенотипированию мышей, участвовали исследователи из 8 центров фенотипирования, представляющих более 30 учреждений по всему миру. IMPC генерирует и фенотипирует – оценивает морфологические и физиологические характеристики – нокаут-мутаций для всех кодирующих белок генов в геноме мыши, чтобы создать каталог генов мыши, который показывает, что делает каждый ген. Консорциум стремится открыть новые функции примерно 20000 генов, общих с людьми, и делает все линии мышей доступными, чтобы обеспечить платформу для анализа механизмов заболеваний человека.
Исследование Nature, опубликовано в сентябре. 14, сообщает о результатах первых 1751 гена, охарактеризованных IMPC, включая открытие, что почти треть важна для жизни. Это включает 410 линий, которые являются полностью летальными, и еще 198 линий, для которых было идентифицировано менее половины ожидаемого числа мутантов.
Используя новый стандартизированный конвейер фенотипирования и линии мышей на одном генетическом фоне C57BL / 6N, исследователи установили как время гибели эмбриона, так и природу летальных признаков для этих линий, обнаружив множество новых характеристик, проливающих свет на функцию эти гены. Включение трехмерного изображения с высоким разрешением и автоматизированного вычислительного анализа изображений позволило команде быстро собрать подробные данные, что позволило открывать новые функции в беспрецедентном масштабе.
Команда также показала, что идентификация основных генов у мышей открывает окно для изучения болезней человека, включая открытие ряда новых случаев, когда гены болезней человека перекрываются с основными генами. Кроме того, в сотрудничестве с Консорциумом ExAC они показали, что человеческие ортологи основных генов мыши – человеческие гены, которые имеют общего предка с основными генами мыши – значительно истощены из-за мутаций потери функции у людей, и что эти гены Таким образом, сильные кандидаты на недиагностированные генетические заболевания человека.
Старший научный сотрудник JAX Стив Мюррей, Ph.D., автор исследования отметил, что "при просмотре семи или восьми эмбрионов, созданных для каждого нокаута, мы обнаружили вариации в чертах с удивительной частотой. Мы ожидаем разнообразия, когда смотрим на различный генетический фон, но это первая крупномасштабная документация всепроникающей вариативной экспрессивности на определенном генетическом фоне."
"Эта статья действительно сосредоточена на определении фенотипов, связанных с генами, которые необходимы для эмбрионального и постнатального развития. Эта группа генов особенно интересна, потому что многие из этих генов, которые важны для мышей, также связаны с заболеваниями у людей, и в документе сообщается об усилиях по созданию каталога этих открытий для сообщества, дополненного трехмерными изображениями дефектов. которые наблюдались," сказал соавтор доктор. Мэри Э. Дикинсон, профессор, и Кайл и Джозефин Морроу создали кафедру молекулярной физиологии и биофизики в Медицинском колледже Бейлора.
Соавтор д-р. Марк Хенкельман, директор Центра визуализации мышей в Торонто, говорит:, "Что отличает это исследование, так это использование высокопроизводительной трехмерной визуализации с автоматическим анализом для выявления новых функций, которые можно было бы легко пропустить при тщательном осмотре. Результаты, полученные с помощью трехмерной визуализации, поразительны и, несомненно, станут новым стандартом в этой области."
"Этот свободно доступный и доступный набор данных предоставляет важные ассоциации новых генов и признаков, позволяющие ученым определять приоритеты в генах-кандидатах, выявленных в их доклинических и исследовательских исследованиях," сказал соавтор доктор. Энн Фленникен, менеджер отдела клинического фенотипирования Центра феногеномики в Торонто.
Соавтор д-р. Майя Букан, профессор генетики в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета, отмечает, что "огромное количество новых данных, представленных в этой статье, впечатляет. Мы сравнили гены, проанализированные в этой статье, со списком известных генов болезней человека, что позволило впервые идентифицировать мутантные фенотипы у мышей для 52 генов болезней человека."
"Усилия IMPC предоставили беспрецедентный ресурс модельных организмов для исследований функциональной геномики," сказал один из первых авторов Сяо Цзи, докторант в аспирантуре по геномике и вычислительной биологии Медицинской школы Перельмана.
"Работа консорциума внесет значительный вклад в наше понимание генетических основ заболеваний человека, включая расщелину позвоночника и сердечно-сосудистые дефекты среди многих других," сказал соавтор доктор. Лидия Тебул, руководитель отдела молекулярной и клеточной биологии MRC Harwell Institute, Великобритания.
Поскольку текущие оценки показывают, что лишь небольшой процент генов изучается широким исследовательским сообществом, исследователи отмечают в статье, систематический подход к фенотипированию и неограниченный доступ к данным и моделям мышей, предоставляемым IMPC, обещает заполнить этот большой пробел в наше понимание функции генов млекопитающих.
"Эта статья – лишь верхушка айсберга," сказал Дикинсон. "Мы хотим, чтобы научное сообщество знало еще больше об усилиях IMPC и чтобы у них был доступ к мышам, а также к данным фенотипа. Эта работа является огромным источником информации для исследователей."
Все данные и изображения, созданные в рамках проекта, доступны исследовательскому сообществу и распространяются через веб-портал с открытым исходным кодом (www.мышьфенотип.org) в реальном времени. Созданные мышиные модели также доступны другим исследователям, которые могут изучать конкретные пути или фенотипы заболеваний.