Митохондриальный дефект является причиной наследственной глухоты человека, которая со временем ухудшается и может привести к глубокой потере слуха. Используя генетически модифицированную модель мышей с митохондриальной дисфункцией, которая приводит к аналогичной преждевременной потере слуха, исследователи показали, что точное генетическое снижение фермента, AMP-киназы (AMPK), может спасти потерю слуха. Их результаты опубликованы в Американском журнале патологии.
"Дисфункция митохондрий вызывает заболевания человека, которые, по оценкам, возникают у 1 из 5 000 – 10 000 живорождений. Митохондриальные заболевания сложны и неоднородны, характеризуются клеточными и тканевоспецифическими реакциями и патологией. Ярким примером тканевой специфичности является мутация митохондриальной ДНК (мтДНК) A1555G, которая вызывает унаследованную от матери глухоту," объяснил ведущий следователь Джеральд С. Шадель, доктор философии, отделения патологии и генетики Йельской школы медицины.
Чтобы изучить этот конкретный тип глухоты, д-р. Шадель и его коллеги вывели трансгенных мышей, которые в глобальном масштабе сверхэкспрессируют ген, кодирующий фактор транскрипции B1, митохондриальный (TFB1M). Белок Tfb1m (он же mtTFB1) модифицирует 12S рибосомную РНК митохондриальных рибосом, которая необходима для экспрессии генов, кодируемых мтДНК. У этих мышей Tg-mtTFB1 потеря слуха развивается намного быстрее, чем у контрольных мышей дикого типа.
Совместная группа исследователей в лабораториях доктора. Шадель и Джозеф Сантос-Сакки, доктор философии, отделения хирургии, клеточной и молекулярной физиологии и нейробиологии Медицинской школы Йельского университета, сравнили анатомические и функциональные различия в слуховых путях мышей Tg-mtTFB1. В улитке наблюдались множественные дефекты, в том числе в спиральных ганглиях нервов и сосудистой полоске. "Мы предполагаем, что наблюдаемые нами дефекты в полосах, нейронах спиральных ганглиев и наружных волосковых клетках участвуют в создании наблюдаемого профиля потери слуха у мышей Tg-mtTFB1," отметила Шерен Маккей, доктор философии, кафедра патологии Йельской школы медицины и кафедра психологии, Бриджпортский университет, первый автор исследования.
В частности, путь к потере слуха у мышей Tg-mtTFB1 инициируется митохондриальными реактивными формами кислорода, которые стимулируют фермент AMPK, который затем активирует вредоносные сигнальные события в определенных частях внутреннего уха. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что снижение активности AMPK может предотвратить потерю слуха. Чтобы проверить эту гипотезу, они вывели мышей Tg-mtTFB1, у которых был отключен один из генов AMPK. В возрасте от 9 до 12 месяцев группа Tg-mtTFB1 показала ожидаемое увеличение порога слуховой реакции ствола мозга (ABR), указывающее на потерю слуха (более высокий порог означает снижение чувствительности к звуку), в то время как мыши Tg-mtTFB1, у которых AMPK ген также был нокаутирован с порогами ABR, неотличимыми от контрольных.
"Мы пришли к выводу, что снижение передачи сигналов AMPK не влияет на нормальный слух в исследуемом возрасте, но спасает или задерживает преждевременную потерю слуха у мышей с моделью митохондриальной глухоты Tg-mtTFB1. Это открывает возможность для вмешательства у людей, основанного на ингибировании AMPK, который уже является лекарственной мишенью для нескольких заболеваний," заявил д-р. Шадель. Однако команда предупреждает, что необходима дополнительная работа, прежде чем результаты этой мышиной модели будут использованы для информирования о патологии наследственной по материнской линии глухоты, вызванной мутациями мтДНК у людей, и для понимания того, как эти мыши могут пролить свет на профилактические или терапевтические стратегии.