Исследование, опубликованное 1 февраля 2014, в журнале Genes и развитии, сосредотачивается на ataxin-7, ген, который видоизменен в пациентах с spinocerebellar типом 7 (SCA-7) атаксии. Исследователи во главе со следователями Джерри Уоркменом, доктором философии и Сьюзен Абмэр, доктор философии в Институте Stowers Медицинского Исследования нашел, что дрозофилы, которые испытывают недостаток в нейродегенерации опыта Ataxin-7 в мозгу и глазу – запараллеливание эффектам человеческой болезни. «Предположение было то, что болезнь вызвана соединенными белками», говорит Уоркмен. «Но у видоизмененной мухи, нет никакого соединенного белка. Нет никакого разрешимого белка. Это не там вообще.
Отсутствие Ataxin-7 вызывает нейродегенерацию у дрозофилы».Workman и Abmayr не намеревались изучать Ataxin-7. Больше десятилетия занималась расследованиями команда мужа-и-жены, как большой комплекс белка под названием САГА, которая помогает управлять активностью гена в организмах от дрожжей до людей, влияет на процессы развития. Лаборатория рабочего обнаружила комплекс в дрожжах в 1990-х.
У дрозофил приблизительно 20 различных белков объединяются, чтобы сформировать САГУ, которая изменяет упаковку ДНК многократными способами влиять на деятельность тысяч генов.Когда Викки Вик, доктор философии, бывший постдокторский исследователь в лаборатории Рабочего, начал исследовать компоненты комплекса САГИ дрозофилы, она столкнулась с белком, который не был ранее изучен у дрозофил. Постдокторский исследователь Райан Мохэн, доктор философии, сосредоточил свое внимание на том новом белке, и обыскивая генетические базы данных, раскрыл подобие человеческому Ataxin-7.Ataxin-7 – один из нескольких генов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Хантингтона и другой spinocerebellar ataxias.
Эти гены иногда заболевают генетическим «заиканием», при котором трехбуквенный сегмент кодекса ДНК повторен много раз. «Не известно, как это затрагивает ту деятельность белка», говорит Абмэр. «Но что известно, то, что это может вызвать скопление». Расширение в генетическом коде приводит к белкам, содержащим длинные, избыточные последовательности единственной аминокислоты, названной глутамином, объясняет она. Эти неправильные белки подвержены соединению друг с другом в клетках.Ataxin-7, как было известно, соединился в клетках пациентов с SCA-7, но не было никакого прямого доказательства, связывающего совокупности с нейродегенерацией.
Таким образом, когда команда споткнулась через версию Ataxin-7 у дрозофил, они видели возможность узнать больше.Мохэн говорит, что большинство исследований ataxins и связанных белков сосредоточилось на эффектах расширенных до полиглутамина версий, а не функции неизменного белка. «Я полагал, что это было частью большего комплекса белка, который регулировал многих, много генов, и я думал, что было важно узнать то, что белок обычно делает, чтобы отрегулировать комплекс», говорит он. «От того положения я мог рассмотреть то, что вставка полиглутамина могла бы сделать, чтобы нарушить те функции».Mohan провел подробные биохимические исследования, чтобы лучше понять, как потеря Ataxin-7 затронула комплекс САГИ.
Его эксперименты показали, что якоря Ataxin-7 один из ферментативных модулей комплекса, который ответственен за удаление химических признаков, названных ubiquitin от упаковывающих ДНК белков. Без Ataxin-7 этот модуль падает с комплекса.
Самостоятельно, выпущенный модуль становится сверхактивным, удаляя слишком много признаков ubiquitin. Это может привести к misregulation генов.
Ученые планируют дальнейшие эксперименты, чтобы узнать, какие гены затронуты, когда Ataxin-7 прекращает работать.Затем, Mohan генетически спроектировал мух без любого Ataxin-7.
Без белка большинство мух умерло как эмбрионы. У тех, которые выжили к взрослой жизни, были проблемы движения, продемонстрированные их неспособностью подняться. Когда ученые посмотрели на структуру нейронов в мозгах и глазах насекомых, они видели это, в то время как ткань у очень молодых мух была более или менее неповреждена, проблемы, развитые быстро. «Они первоначально отчасти хорошо, но после нескольких дней мы видим крупное вырождение в мозгу и глазу», объясняет Абмэр. Подобные эффекты были замечены у мух, чей ген Ataxin-7 был отключен только в клетках в мозгу и глазах.
Нейродегенерация, которую наблюдали ученые, была подобна тому, что другие исследователи нашли у мух, производящих человеческий белок Ataxin-7 с расширением полиглутамина.«Это проливает новый свет на то, что мы думаем, могла быть причина фенотипа болезни SCA7», говорит Абмэр. «Проблемы, связанные с болезнью, могут состоять в том, потому что эти полиглутамины на самом деле выводят из строя функцию белка Ataxin-7».
У дрозофилы есть потенциал, чтобы показать больше о роли Ataxin-7 в болезни, сказать ученых, которые теперь планируют создать муху мутанта, Ataxin-7 которой содержит расширение полиглутамина. «Надо надеяться, с комбинацией биохимии и генетики мы можем разобраться, сколько из нейродегенерации прибывает из того, что у Вас нет нормального белка Ataxin-7, и сколько из-за соединенного белка», говорит Абмэр.