Исследование USC проливает новый свет на то, как разрушение сосудистой системы мозга предшествует накоплению токсичных бляшек и клубков в мозгу, которые вызывают болезнь Альцгеймера. Исследование предлагает более раннюю цель для предотвращения деменции и болезни Альцгеймера.
Почти 50 процентов всех деменций, включая болезнь Альцгеймера, начинается с разрушения мельчайших кровеносных сосудов головного мозга и их защитных функций "клетки привратников," согласно исследованию Медицинской школы Кека при USC.
Эта катастрофа вызывает сбой связи, называемый болезнью мелких сосудов. Многие люди с этим заболеванием также страдают болезнью белого вещества, т.е. истощением жирового миелина, который позволяет нейронам передавать сообщения в сети мозга. На животной модели исследователи обнаружили, что ухудшение состояния мозга, связанное с деменцией, может начаться у людей уже в возрасте 40 лет.
Более 25 лет ученые знали, что болезнь белого вещества препятствует способности человека учиться или запоминать новые вещи, замедляет мышление и заставляет людей чаще падать из-за проблем с равновесием. Они определили связь между повреждением мелких кровеносных сосудов в головном мозге и болезнью белого вещества, но до сих пор не знали, с чего начался этот процесс.
"Многие ученые сосредоточили свои исследования болезни Альцгеймера на накоплении токсичных амилоидных и тау-белков в головном мозге, но это и другие исследования из моей лаборатории показывают, что проблема начинается раньше – с протекающими кровеносными сосудами в головном мозге," – сказал Берислав Злокович, старший автор исследования и заведующий кафедрой Мэри Хейли и Селима Зилха по исследованию болезни Альцгеймера в Медицинской школе Кека.
"Распад перицитов – клеток-привратников, которые окружают мельчайшие кровеносные сосуды головного мозга – уменьшает структуру миелина и белого вещества в головном мозге. Сосудистые дисфункции, включая снижение кровотока и нарушение гематоэнцефалического барьера, вызывают болезнь белого вещества."
Роль перицитов
Исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine в феврале. 5, объясняет, что перициты играют решающую роль в здоровье белого вещества и заболеваниях через фибриноген, белок, который циркулирует в крови. Фибриноген образует сгустки крови, поэтому раны могут зажить. Когда клетки-привратники скомпрометированы, нездоровое количество фибриногена проникает в мозг и вызывает гибель белого вещества и структур мозга, включая аксоны (нервные волокна) и олигодендроциты (клетки, вырабатывающие миелин).
Аксель Монтань, первый автор исследования, сказал, что он и его коллеги первыми показали, что фибриноген играет ключевую роль в неиммунной дегенерации белого вещества. Белок попадает в мозг через неплотный гематоэнцефалический барьер.
"Мы продемонстрировали, что контроль уровня фибриногена на мышиной модели может обратить вспять или замедлить болезнь белого вещества, что является предвестником деменции," сказал Монтань, доцент кафедры физиологии и нейробиологии в Институте нейрогенетики Зилха Медицинской школы Кека.
По данным Всемирной организации здравоохранения, деменция поражает 50 миллионов человек во всем мире и обходится миру примерно в 818 миллиардов долларов.
В качестве исследовательского учреждения, занимающегося вопросами укрепления здоровья на протяжении всей жизни, USC насчитывает более 70 исследователей, занимающихся профилактикой, лечением и потенциальным лечением болезни Альцгеймера и других деменций.
Новый злодей, которого нужно нацелить
Исследование обнаружило примерно на 50 процентов меньше клеток-привратников и в три раза больше белков фибриногена в водоразделных областях белого вещества в мозге людей после смерти от болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым мозгом.
Чтобы понять, что происходит, исследователи под руководством USC изучили мышей, лишенных перицитов, и сравнили их с контрольной группой.
Используя методику МРТ, разработанную лабораторией Злоковича, они заметили 50-процентное увеличение утечки сосудов у мышей в возрасте от 36 до 48 недель, что примерно эквивалентно 70-летним людям. Модель на животных воспроизвела то, что ученые наблюдали в посмертном мозге людей.
Поэтому они присмотрелись.
Ученые также обнаружили снижение церебрального кровотока и повышенное накопление фибриногена в мозге мышей с дефицитом привратников. В возрасте от 12 до 16 недель у экспериментальных мышей было в 10 раз больше фибриногена в мозолистом теле по сравнению с контрольной группой. Эта область является центральным транзитным терминалом мозга, который направляет моторную, сенсорную и когнитивную информацию к их конечным пунктам назначения.
"Наши наблюдения показывают, что при повреждении перицитов кровоток в головном мозге уменьшается, как слив, который медленно забивается," сказала Анжелики Мария Николакопулу, соавтор исследования и доцент кафедры физиологии и нейробиологии Института нейрогенетики Зилха.
На колесе
Исследователи запускали мышей на колесе, чтобы проверить подкорковую область мозга, ту же область, которая изучалась на посмертных людях. Сначала у колеса были равномерно расположенные ступеньки. Через две недели ученые удалили некоторые перекладины. Когда экспериментальной группе было от 12 до 16 недель, они достигли максимальной скорости, которая была примерно на 50 процентов медленнее, чем в контрольной группе.
"Мыши с дефицитом перицитов функционируют медленнее из-за структурных изменений их белого вещества и потери связи между нейронами," Злокович сказал.
Исследователи использовали методы диффузной МРТ, разработанные лабораторией Злоковича, чтобы увидеть, что происходит в мозге. Они заметили изменения белого вещества у мышей в возрасте от 12 до 16 недель. Теоретически это означает, что болезнь белого вещества у людей может начаться, когда им будет всего 40 лет, сказал Монтань.
"Перициты скомпрометированы на ранней стадии," Монтань сказал. "Думайте об этом как о волосах, которые со временем забивают сток. Как только слив забивается, в «трубах» или кровеносных сосудах головного мозга начинают образовываться трещины. Износ белого вещества и нарушение мозговых связей. Это начало слабоумия."
Испытание яда
Чтобы подтвердить, что белки фибриногена токсичны для мозга, исследователи использовали фермент, который, как известно, снижает уровень фибриногена в крови и мозге мышей. Исследование показало, что объем белого вещества у мышей вернулся к 90% от их нормального состояния, а соединения белого вещества вернулись к 80% продуктивности.
"Наше исследование доказывает, что нацеливание на фибриноген и ограничение этих белковых отложений в головном мозге может обратить вспять или замедлить болезнь белого вещества," Злокович сказал. "Он обеспечивает цель для лечения, но необходимы дополнительные исследования. Мы должны найти правильный подход.
"Возможно, сосредоточение внимания на укреплении целостности гематоэнцефалического барьера может быть ответом, потому что вы не можете удалить фибриноген из крови у людей. Этот белок необходим в крови. Просто это токсично для мозга."