Команда исследователей из Oregon Health & Научный университет и Вашингтонский университет в Санкт-Петербурге. Луи впервые описал механизм, который дает молекуле мутантного фермента, которую они разработали и запатентовали, возможность стать революционным лекарством для лечения сердечных приступов и инсультов.
Команда описала, как их генетически модифицированный фермент, называемый WE-тромбином, действует как мощный агент разрушения сгустков, сохраняя при этом небольшую часть силы, которую тромбин, его неинженерный родитель, должен вызывать противоположный результат – каскад образования сгустков. Они сделали это в статье, недавно опубликованной в рецензируемом журнале Американской кардиологической ассоциации (ATVB): «Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология». Редакционный комментарий в ATVB приветствовал этот прорыв как «значительный прогресс в понимании функций и антитромботического потенциала (WE тромбина), в частности, и подхода к более широкому использованию инженерных белков человека…»
«Успешная разработка WE-тромбина станет крупным медицинским прорывом в антитромботической терапии, ежегодно спасая тысячи жизней во всем мире», – сказал ведущий исследователь Андраш Грубер, штат Массачусетс.D., Ph.D., доцент кафедры гематологии и медицинской онкологии Медицинского факультета OHSU.
Тромбин – это фермент, который, как это ни парадоксально, способен как способствовать, так и предотвращать свертывание крови. Уравновешивание этих двух факторов зависит от очень сложной системы контуров положительной и отрицательной обратной связи. Нормальное свертывание крови жизненно важно для минимизации кровотечения в случае травмы. Чрезмерное свертывание крови может привести к тромбозу, закупорке кровеносного сосуда.
Сердечные приступы и инсульты – чаще всего в результате образования тромбов – остаются двумя из трех основных причин смерти и тяжелой инвалидности в Соединенных Штатах. Ущерб от этих заболеваний сохраняется на высоком уровне отчасти потому, что лекарства, которые теперь используются для остановки или разрушения сгустков, такие как гепарин или ТРА, тканевый активатор плазминогена, создают риск вызвать трудно контролируемое системное кровотечение. Кроме того, их нельзя вводить вне клинических условий пациентам с симптомами инсульта или сердечного приступа, и даже в этом случае только после длительных предварительных диагностических тестов и сканирований. Каждая минута отсрочки лечения после начала инсульта или сердечного приступа снижает шансы на выживание или выздоровление.
Исследователи предполагают, что, если он будет одобрен для использования на людях, тромбин WE, который, как показала исследовательская группа, является эффективным и безопасным для крупных приматов, может безопасно вводиться парамедиками или другими лицами всякий раз, когда у кого-то появляются первые симптомы и признаки инсульт или сердечный приступ, не опасаясь причинить вред, если симптомы окажутся ложной тревогой.
Aronora LLC, стартап биотехнологическая компания, была основана Грубером вместе с основными соисследователями и другими, чтобы получить финансовую поддержку для доклинической и ранней клинической разработки WE-тромбина в качестве безопасной альтернативы существующим антитромботическим препаратам. Рынок таких лекарств во всем мире оценивается в более 20 миллиардов долларов в год. Патенты на WE-тромбин в настоящее время принадлежат родительским учреждениям исследователей, OHSU, Университету Эмори и Вашингтонскому университету.
«WE-тромбин – самый мощный антитромботический агент, который когда-либо был описан», – сказал Грубер. “И это из-за его специфики. Он эффективно использует естественную «систему доставки лекарств» из циркулирующих кровяных тромбоцитов и лейкоцитов, которые накапливаются в процессе образования сгустка, чтобы доставить свой удар непосредственно к сгустку крови. Этот процесс аналогичен таргетированной доставке лекарств. Он эффективен внутри кровеносного сосуда, но совсем не эффективен за пределами кровотока, а это именно то, что вы хотите от антитромботического средства.”
«То, что мы сделали за последнее время», – добавил соисследователь Оуэн Дж.Т. Маккарти, доктор философии.D., «Находится в точном месте, где происходит каталитическая реакция in vivo, благодаря которой эта молекула работает как превосходное антитромботическое средство.Маккарти, эксперт в области биологии тромбоцитов, доцент кафедры биомедицинской инженерии на кафедре биологии клетки и биологии развития Медицинской школы OHSU.
Тромбоциты – это маленькие клетки, которые ощущают травму и спешат образовать сгусток, чтобы уменьшить кровотечение. Они делают это путем связывания тромбина, который разрезает фибриноген на нити фибрина, образуя «клей» сгустка. Процесс становится самоподдерживающимся или автокаталитическим, что означает, что клей производится и воспроизводится в быстрой цепной реакции. Впоследствии тромбин уравновешивает процесс, активируя протеин C внутри кровеносного сосуда, что останавливает автокаталитическую реакцию в кровотоке.
WE-тромбин, мутантная форма тромбина, не обладает способностью создавать клей, но все же может продуцировать активированный протеин C (APC) внутри кровеносных сосудов, что делает его уникальным антикоагулянтом местного действия. Исследовательская группа обнаружила, что молекула усиливает эту способность, присоединяясь к рецептору или мертвой точке, называемой гликопротеином Ib (GPIb), расположенной на поверхности тромбоцитов. При этом WE-тромбин отодвигает – и, таким образом, ингибирует – белок (фактор фон Виллебранда), который способствует коагуляции, который теперь должен конкурировать за тот же рецептор на тромбоцитах.
По словам Грубера, из-за специфичности и активности WE-тромбина, доза, необходимая для эффективной у человека, будет меньше 0.5 миллиграммов и, возможно, менее 0.1 миллиграмм, или в 200-1000 раз меньше, чем уровни дозировки TPA, обычно применяемые в настоящее время при сердечном приступе и инсульте.
Источник: Oregon Health & Научный университет