Представьте себе день, когда обычный визит к семейному врачу включает в себя простой анализ крови, чтобы предсказать риск развития болезни Альцгеймера (БА). Если тест даст тревожный результат – слишком много липких белков мозга, которые могут начать сковывать память и мысли через 10-15 лет, – человеку могут предложить таблетку, похожую на аспирин, чтобы держать эти белки под контролем.
Это будущее, которого стремится достичь дальновидная группа исследователей в кампусе Mayo Clinic в Джексонвилле.
«Это будет очень просто, как сегодняшний тест на холестерин в крови, чтобы измерить риск развития сердечных заболеваний», – говорит Стив Юнкин, магистр медицины.D., Ph.D., нейробиолог Mayo Clinic. «Если ваш профиль холестерина не в порядке, лечение простыми статинами может снизить этот риск. Наша цель – разработать аналогичные методы тестирования и лечения для поддержания баланса мозга.”
Исследователи и врачи клиники Майо во Флориде, Миннесоте и Аризоне изучают различные аспекты болезни Альцгеймера. В сочетании эти элементы обеспечивают комплексный подход к разгадке тайны болезни: от понимания того, почему она развивается, до того, как ее можно диагностировать на ранней стадии, эффективно лечить и, в конечном итоге, предотвращать.
Большая часть основных лабораторий, исследований на животных и открытия лекарств происходит в Джексонвилле. Исследователи Мэйо в Джексонвилле, Рочестере, Минне., и Скоттсдейл, Аризона., изучают эффекты старения у тысяч пожилых людей. Исследователи хотят знать, как старение меняет структуру мозга, мыслительные процессы и химию крови, чтобы они могли моделировать и прогнозировать прогрессирование болезни Альцгеймера.
«Будь то работа с людьми или лабораторные исследования, мы действительно пытались сфокусировать наши исследования на том, как мы можем изменить жизнь наших пациентов как сегодня, так и завтра», – говорит Тодд Голд, M.D., исследователь болезни Альцгеймера, заведующий отделением неврологии в клинике Мэйо в Джексонвилле.
И, по общему мнению, такая направленность, вероятно, начнет окупаться во втором веке исследований болезни Альцгеймера. До 1986 года, примерно через 80 лет после того, как немецкий врач Алоис Альцгеймер обнаружил аномалии мозга, связанные с этой болезнью, врачи мало что понимали в болезни Альцгеймера. Но несколько десятилетий назад темпы открытий начали ускоряться, говорит Рональд Петерсен, M.D., Ph.D., Врач Мэйо из Рочестера, который руководит Центром исследования болезни Альцгеймера клиники Мэйо (ADRC), охватывающим исследовательские программы в Джексонвилле и Рочестере.
«Мы далеко продвинулись вперед в понимании того, что может быть ключевым или, по крайней мере, важным аспектом этого заболевания», – сказал доктор. Петерсен говорит. «И мы находимся на пороге разработки методов лечения, которые, как мы надеемся, в конечном итоге повлияют на болезнь Альцгеймера.”
«Мы больше не пробираемся сквозь туман», – говорит д-р. Юнкин, который помог определить направление исследований болезни Альцгеймера во многих исследовательских лабораториях мира. «Мы впервые можем увидеть вершину холма, и хотя мы, вероятно, не доберемся того, чего хотим, в течение многих лет, это действительно захватывающе.”Доктор. Юнкин помог обнаружить, что единственный белок головного мозга, известный как бета-амилоид 42 (AB42), по-видимому, является центральным звеном в этом заболевании. И большая часть исследований лекарств от болезни Альцгеймера сосредоточена на различных способах атаки на Aa42, который считается наиболее уязвимой целью – ахиллесовой пятой – болезни Альцгеймера.
«Мы знаем, что AB42 всегда на месте и очень важен», – говорит Ричард Казелли, M.D., возглавляет исследования болезни Альцгеймера в клинике Мэйо в Аризоне. «Итак, преобладающая модель такова, что это AB42, и если вы можете каким-то образом контролировать AB42, вы можете контролировать болезнь Альцгеймера.”
Белок дает начальное «оскорбление»
Сегодня примерно 20 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Альцгеймера. В более высокофункциональных частях их мозга (областях, отвечающих за мышление и память), клубки нитей, состоящих из цепочек крошечных белков «тау», собираются внутри миллиардов нервных клеток (нейронов). Вне нейронов другие белки бета-амилоида (AB) сливаются в липкие комки (бляшки), похожие на вещество, которое закупоривает сердечные артерии. Вместе эти клубки и бляшки нарушают нормальное функционирование нервных клеток, разрушая пути, по которым движутся пакеты химической «информации». Воспоминания не могут быть сохранены или восстановлены, и, в конце концов, мозг не может управлять телом. Каждый год около 4.Еще 6 миллионов человек заболевают болезнью Альцгеймера во всем мире, и это число быстро растет. Целых 4.По данным Национального института старения, 5 миллионов человек в Соединенных Штатах болеют болезнью Альцгеймера, и эксперты прогнозируют, что к 2050 году это число вырастет примерно до 15 миллионов человек.
Чтобы выяснить, что вызывает болезнь Альцгеймера – бляшки, клубки или и то, и другое – исследователи сначала начали изучать людей, у которых болезнь заболела рано, до 65 лет. Прорыв произошел, когда ген, продуцирующий фрагменты AB (белок-предшественник бета-амилоида, или APP), был обнаружен на хромосоме 21. Это имело смысл, потому что у пациентов с синдромом Дауна, каждый из которых наследует дополнительную хромосому 21, обычно рано появляются бляшки и клубки головного мозга.
Затем ученые связали мутации в двух других генах с ранним началом болезни Альцгеймера, и эти два гена участвовали в производстве AB. В 1995 г. Юнкин и Гарвардский исследователь Деннис Селкой, М.D., независимо друг от друга обнаружили, что все три из этих мутаций увеличивают продукцию либо AB в целом, либо определенного типа AB, который состоит из 42 аминокислот – лишь немного длиннее, чем типичный фрагмент AB из 40 аминокислот.
Доктор. Открытие Юнкина имело решающее значение, поскольку ученый перевез свою лабораторию из Case Western Reserve в кампус Mayo Clinic в Джексонвилле. Вскоре была опубликована лавина подтверждающих исследований, и исследовательский мир, связанный с болезнью Альцгеймера, быстро обратил свое внимание на поиск способов нарушения производства АБ. Некоторые исследователи, такие как доктор. Юнкин считал, что в мозгу людей, страдающих болезнью Альцгеймера, сначала откладывается AB42, обеспечивая первоначальное токсическое повреждение, которое приводит к образованию бляшек, а затем к разрушению тау-белка внутри нейронов. Эта концепция известна как гипотеза амилоидного каскада и сейчас принимается многими исследователями болезни Альцгеймера почти как евангельская истина.
Ранний лабораторный анализ AB42 показал, что две лишние молекулы, по-видимому, образуют крючок на амилоидном белке, что увеличивает вероятность его прикрепления к другим амилоидным белкам в головном мозге. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что AB42 очень склонен к образованию отложений. Синтезированные частицы AB42 сливаются друг с другом в мозгу животного в течение нескольких часов, но для прикрепления AB40 требуются недели. Более поздние исследования показали, что белок AB42 сворачивается таким образом, что он создает «шаблон» в виде складчатого листа, который действует, чтобы химически привлекать другие белки, и вместе эти белки растут в кристаллической форме, как снежный ком, возникающий из одного ледяная чешуя.
«Имея потенциальную цель, многие в фармацевтической промышленности, которые хотят разработать методы лечения AD, начали уделять внимание этой проблеме, и эти усилия полностью изменили перспективы поиска чего-то, что в конечном итоге могло бы помочь нашим пациентам», -. Юнкин говорит.
В настоящее время обнаружено более 100 мутаций в трех генах, вызывающих раннюю стадию болезни Альцгеймера, и все они увеличивают выработку AB42.
От 5% до 20% AB, вырабатываемого в организме человека, составляет AB42. По мере взросления людей образуется небольшое количество бляшек и клубков. Риск того, что эти поражения вызовут деменцию, увеличивается с возрастом; считается, что половина всех людей 85 лет и старше страдает болезнью Альцгеймера в той или иной стадии. Исследователи считают, что эта распространенная форма болезни Альцгеймера вызвана сочетанием нормальной генетической предрасположенности и других повреждений, например, травмы головы или неизвестных экологических повреждений. Постепенно AB40 и AB42 накапливаются в мозгу и начинают разрушать мысли и воспоминания, определяющие нас.
Коэффициенты предсказывают риск
Доктор. Юнкин присоединился к основной группе исследователей и врачей в клинике Мэйо, которые уже сотрудничают в изучении базовой биологии болезни и методов ухода за пациентами, страдающими этим расстройством. Основываясь на знании того, что болезнь Альцгеймера – это болезнь клубков тау, а также бляшки AB, эти ученые уже разрабатывали мышь, которая спонтанно чрезмерно продуцирует белки тау.
Исследователи из клиники Мэйо были первыми, кто генетически сконструировал мышь, экспрессирующую мутацию гена, который контролирует производство тау-белка, и в 2000 году они сообщили в Nature Genetics, что у «тау-мыши» развиваются те же нейрофибриллярные клубки, которые наблюдаются при деменции человека. В 2001 году команда Mayo Clinic произвела еще одну новую спроектированную мышь, первую с запутыванием и двумя формами зубного налета (AB40 и AB42). В журнале Science Майкл Хаттон, доктор философии.D., Деннис Диксон, M.D., Джада Льюис, доктор философии.D., Шу-Хуэй Йен, доктор философии.D., и Эйлин Макгоуэн, доктор философии.D., представил модель на мышах, заявив, что это лучшая модель на животных из возможных для тестирования методов лечения, направленных на замедление или остановку нейродегенерации.
Сконструированная мышь укрепила представление о том, что образование клубков следует за образованием налета. Патология клубочков усилилась в тех регионах, где образовался налет, говорит д-р. Хаттон, нейробиолог. Но что также было интересно, эти мыши, у которых также развился зубной налет, производили больше тау-белка, чем мыши с только тау-мутацией. «Это доказало, что существует взаимодействие между тау и амилоидом, и именно это взаимодействие вызывает когнитивные нарушения», – говорит он.
Этих мышей Mayo предлагаются любому ученому, изучающему болезнь Альцгеймера, только за плату за их производство. Они также предоставляются фармацевтическим компаниям, чтобы помочь им проверить, могут ли разрабатываемые ими лекарства уменьшить образование клубков и / или зубного налета.
Мышиные модели помогли исследователям клиники Мэйо совершить прорыв.
Врачи трех клиник Майо собирают кровь у тысяч пациентов с болезнью Альцгеймера, а также у участников исследования, не страдающих этой болезнью, чтобы определить, как химический состав крови меняется с годами (см. Сопутствующую историю, Определение риска болезни Альцгеймера с помощью тысяч). При поддержке Национального института здоровья они изучали сыворотку крови на наличие белковых «маркеров», которые могли помочь предсказать, у каких людей со временем разовьется болезнь. Один маркер – AB.
Хотя никто не знает, какова нормальная функция AB, исследователи из клиники Mayo Clinic обнаружили, что ее можно измерить в крови, и что уровни AB40 и AB42 различались у людей, у которых развилось заболевание. Однако то, что они обнаружили в ходе этого анализа, их удивило, – говорит Нил Графф-Рэдфорд, M.D., который возглавляет клинику расстройств памяти ADRC и руководил работой над анализом крови, предназначенным для прогнозирования риска развития болезни Альцгеймера у человека.
«Уровни как AB40, так и AB42 в крови повышаются с возрастом, но затем у некоторых людей AB42 снижается», – говорит он. Обращаясь к трансгенным мышам, исследователи обнаружили, что как только в головном мозге начинает образовываться бляшка, уровни AB42 в крови и спинномозговой жидкости снижаются.
Доктора. Графф-Рэдфорд и Юнкин ожидали, что старение и генетически обусловленное перепроизводство AB42 – оскорбление, ведущее к развитию болезни Альцгеймера, – будут отражены в образцах крови. Но, сидя вместе в комнате, глядя на графики, ведущий статистик Джулия Крук, доктор философии.D., вместе взятые, исследователи испытали классический момент «а-ха». Они видели это. Исследователи поняли, что уровень AB42 упал, потому что белок всасывается, всасывается, быстро образуя бляшки. Напротив, они обнаружили, что в то же время уровни AB40 в плазме либо продолжали повышаться, либо снижаться намного медленнее, чем AB42.
Доктора. Графф-Рэдфорд, Юнкин и Крук обнаружили, что низкий уровень AB42 и более высокий уровень AB40 в крови можно было увидеть за три-пять лет до появления симптомов заболевания. На основе этих данных исследователи из клиники Мэйо определили шкалу соотношений для определения того, когда появятся симптомы: от двух, четырех или восьми до 10 лет.
«Этот анализ крови отражает некоторые риски, связанные с тем, у кого может развиться болезнь и когда она появится», – говорит д-р. Графф-Рэдфорд. «Решающим моментом является то, что в конечном итоге он может предложить нам прогностический тест.”
Команда клиники Мэйо продолжает «следить за кровью» 2000 участников в Рочестере и 1000 в Джексонвилле.
Но исследователи знают, что если их анализ крови на соотношение AB40 / AB42 в конечном итоге может предсказать, у кого разовьется болезнь Альцгеймера, людям не будет интересно знать свой риск, если что-то не будет сделано для снижения этого риска.
Таблетка в день избавляет от болезни Альцгеймера
В конце 1990-х гг. Исследовательская группа Голда, а также другие исследователи обнаружили, что соединения, которые ингибируют производство AB, на самом деле ингибируют AB40 больше, чем AB42. Поскольку AB42 оказался настоящим виновником болезни Альцгеймера, доктор. Голд был убежден, что систематический поиск соединений, которые преимущественно снижают AB42, будет успешным. Однако двухлетние усилия не нашли такого соединения.
Затем в 2000 г. Голд и Эдди Ку, м.D., который работал в Калифорнийском университете в Сан-Диего, проверил несколько нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких концентрациях. К своему удивлению, они обнаружили, что в то время как некоторые НПВП, такие как напроксен и аспирин, не влияли на AB42, другие, такие как ибупрофен и индометацин, действовали.
Возможное значение этого открытия стало очевидным. Голд говорит. Крупные популяционные исследования показали, что люди, принимавшие НПВП, имели более низкий риск развития болезни Альцгеймера. Хотя ученые полагали, что эти НПВП могут уменьшать воспаление в головном мозге – а их много в головном мозге с болезнью Альцгеймера – доктора. Голд и Ку задались вопросом, может ли кто-нибудь из них помочь предотвратить развитие болезни Альцгеймера путем избирательного подавления выработки AB42.
Тем не менее, доктора. Голд и Ку осознали, что, независимо от того, как НПВП могут работать на снижение риска развития болезни Альцгеймера, проведение клинических испытаний НПВП в группах риска по болезни Альцгеймера или среди людей с этой болезнью будет затруднено. Длительное применение высоких доз НПВП может вызвать язву желудка, повреждение почек и желудочно-кишечное кровотечение у кого угодно, а эти побочные эффекты будут еще более распространены у пожилых людей. Более того, если НПВП снижали AB42, доктор. Голд знал, что для снижения риска болезни Альцгеймера потребуются очень высокие дозы НПВП.
Это означало, что соединение, которое могло бы успешно и значительно снизить AB42, должно быть без таких серьезных побочных эффектов. Итак, первые НПВП, которые доктора. Отобранные Голд и Ку были известны как ингибиторы ЦОГ2, потому что считались более безопасными. (НПВП уменьшают воспаление, поскольку они нацелены на ферменты, известные как циклооксигеназы или ЦОГ, а классические НПВП, такие как ибупрофен и индометацин, неселективно ингибируют два типа ферментов ЦОГ, ЦОГ1 и ЦОГ2.)
Но, опять же, к их удивлению, доктора. Голд и Ку обнаружили, что многие ингибиторы COX2 на самом деле оказывают противоположное действие на AB42 – вместо того, чтобы уменьшать его, они увеличивают его. Затем исследователи расширили свой поиск, чтобы более внимательно изучить соединения, относящиеся к НПВП, которые могут снижать AB42, но приводят к значительному снижению активности ЦОГ.
Итак, они протестировали соединение под названием r-флурбипрофен.
R-флурбипрофен является зеркальным отражением препарата s-флурбипрофена, ингибирующего ЦОГ, но поскольку он структурно отличается (так же, как правая и левая руки человека имеют одинаковую общую структуру, но не могут накладываться друг на друга), он не ингибирует Ферменты ЦОГ. Результат был, наконец, обнадеживающим – r-флурбипрофен подавлял продукцию AB42 как в клетках, так и в мозге мышей.
Так получилось, что биотехнологическая компания Myriad Genetics тестировала r-флурбипрофен для лечения рака простаты, поскольку в исследованиях на мышах этот агент показал, что он может уменьшить размер опухолей. Вооружившись дополнительными данными о том, что r-флурбипрофен снижает уровни AB в модели мыши с болезнью Альцгеймера и улучшает когнитивные нарушения, обнаруженные в этой модели, доктор. Голд и Ку лично обратились в фармацевтическую компанию, чтобы убедить их пройти тестирование
р-флурбипрофен при болезни Альцгеймера.
Myriad Genetics согласилась, и в 2006 году компания сообщила о результатах клинических испытаний фазы II, в которых участвовали 207 пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Исследование показало, что r-флурбипрофен вызывает функциональные и когнитивные улучшения в диапазоне от 34 до 48 процентов у пациентов, которые принимали самую высокую дозу, 1600 миллиграммов в день. «И это было в высшей степени безопасно», – говорит д-р. Golde. «Люди переносили его гораздо лучше, чем мыши.«Также были доказательства того, что препарат не только улучшил симптомы, но и, возможно, действительно замедлил течение болезни», – говорит он. Современные лекарства, предлагаемые пациентам с болезнью Альцгеймера, только облегчают симптомы.
Основываясь на этих выводах, Myriad Genetics летом 2006 года запустила клиническое исследование III фазы с участием 1600 участников, назвав его крупнейшим плацебо-контролируемым исследованием исследуемого препарата у пациентов с болезнью Альцгеймера, которое когда-либо проводилось. Пациенты будут использовать r-флурбипрофен (известный сейчас как Flurizan) в течение 18 месяцев.
Доктор. Голд, который не участвует в этом испытании, подозревает, что r-флурбипрофен покажет некоторую пользу, но более новые, дизайнерские средства, снижающие уровень AB42, могут быть лучше. «Более сильнодействующее лекарство, вероятно, будет более эффективным, но разработка такого лекарства второго поколения займет много времени», – говорит он. «Прелесть r-флурбипрофена заключается в том, что он быстро появляется на рынке.”
Доктор. Голд подчеркивает предостережение. Он обеспокоен тем, что из-за этих результатов люди с болезнью Альцгеймера или те, кто подвержен риску развития болезни, могут решить принять высокие дозы безрецептурных НПВП, снижающих уровень AB42, таких как ибупрофен. По его словам, из-за побочных эффектов, связанных с использованием НПВП, это может быть довольно вредно. Действительно, потому что он не ингибирует ЦОГ на терапевтических уровнях,
r-флурбипрофен не является НПВП, тогда как флурбипрофен является, добавляет он.
Агенты, понижающие AB42, могут оказаться «либо волшебной пулей, либо волшебным дробовиком», – говорит он. «Они могут снижать уровень AB42, уменьшать воспаление и делать еще пять вещей, о которых мы не знаем.”
Но для исследователей клиники Мэйо большой вопрос заключается в том, можно ли использовать это соединение или любое другое подобное средство гораздо раньше у людей, которые, как считается, подвержены риску развития болезни Альцгеймера.
«Я думаю, что болезнь Альцгеймера будет намного легче лечить, если вы сможете предотвратить накопление AB в своем мозгу, чем если вы попытаетесь лечить ее после образования бляшек», -. Голд говорит. «Мы знаем, что статины не работают очень хорошо, если сердечная артерия заблокирована на 99 процентов, но работают, если их принять раньше. То же самое относится и к лекарству, предназначенному для предотвращения болезни Альцгеймера.”
Если r-флурбипрофен покажет значительную пользу в клинических испытаниях фазы III, то его можно будет протестировать в качестве профилактического средства. Голд говорит. Но он добавляет, что это «возможно, будет самым дорогостоящим испытанием, которое когда-либо проводилось», потому что на него потребуются десятилетия и будут задействованы тысячи людей. Однако доктор. Голд и его коллеги-клиницисты разделяют общую цель: в конечном итоге провести экономически эффективные профилактические испытания.
Восстановление памяти через тау
Исследователи клиники Мэйо также работают над предотвращением возникновения дополнительных повреждений и восстановлением существующих повреждений у людей, у которых уже есть симптомы болезни Альцгеймера.
В процессе они пытаются ответить на вопрос, который поставил в тупик исследовательский мир Альцгеймера: в какой степени AB ответственен за нейродегенерацию, наблюдаемую при болезни"
Никто не знает, что АБ «обычно» делает внутри мозга. «Это самый большой секрет исследования болезни Альцгеймера», – говорит д-р. Казелли. “Мы хотели бы знать, какую роль он играет.”
И никто не понимает, как тау взаимодействует с AB.
Исследователи из клиники Мэйо много знают о тау, который помогает стабилизировать дорожные микротрубочки, которые проходят внутри тел нервных клеток. В мире нейробиологии тау – крупный игрок, ответственный за около 30 форм нейродегенерации, включая лобно-височную деменцию, вторую по распространенности форму деменции после болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера – единственная форма деменции, в которой участвует АБ.
По мере развития болезни Альцгеймера форма молекул тау внутри нейронов изменяется; они начинают отделяться от микротрубочек, которые когда-то поддерживали, и соединяются вместе в парные и скрученные нити. «Гипотеза заключается в том, что AB воздействует на нейроны, высвобождая каскады сигналов, которые влияют на фосфорилированное состояние тау-белка, связанного с микротрубочками, вызывая их высвобождение», – говорит д-р. Hutton. Этот процесс оказывается токсичным для микротрубочек, которые, в свою очередь, не могут транспортировать молекулярный груз, необходимый для поддержания жизни нейрона.
«Либо дороги, создаваемые микротрубочками, разрушаются из-за потери тау, либо тау накапливается в клубки, которые блокируют эти дороги», – говорит он. «У нас нет доказательств того, что причиной гибели клеток является спутывание или потеря тау.
«Запутанные ситуации, которые мы видим, – это событие конечной стадии, в то время как существует множество агрегаций тау, которые происходят до появления этих препятствий», – говорит д-р. Hutton. «В любом случае мозг не справится без тау.”
Из-за связи между AB и потерей тау исследователи клиники Mayo считают, что если AB лечить до начала повреждения тау, можно предотвратить прогрессирование болезни. «Мы также знаем, что тау-белок ответственен за гибель нейронов, поэтому мы также разрабатываем способы предотвращения токсичности тау-белка, которая может привести к значительному замедлению развития болезни», – сказал доктор. Хаттон говорит.
Таким образом, исследователи снова обратились к своей трансгенной мыши с тау-белком, которая оснащена уникальным переключателем включения-выключения ¬ для контроля экспрессии мутантного гена, чтобы болезнь могла быть изучена как на ранних, так и на поздних стадиях.
Во время этих экспериментов группа из клиники Мэйо и их сотрудники были ошеломлены, обнаружив, что они могут обратить вспять патологию тау на ранней стадии и восстановить память у мышей, у которых начали развиваться когнитивные проблемы.
Но исследователей ждал еще больший сюрприз. Хаттон говорит. «Что было удивительно, совершенно ошеломляюще, так это то, что, когда мы продолжали старение мышей – до такой степени, что патология была достаточно серьезной, многие нейроны погибли, и мышь не могла вспомнить ни одну из своих задач – когда мы нажимаем на этот молекулярный переключатель, мышь восстанавливает большую часть своей памяти.”
Для исследовательской группы это продемонстрировало, что болезнь Альцгеймера потенциально является обратимым процессом: если отложение AB не остановить вовремя, то можно будет остановить деградацию тау-белка и восстановить поврежденные нервы. «Как только вы заболеете, эффективность терапии АБ может быть ограничена, поэтому мы надеемся, что тау-тау станет потенциально более интересной целью», – сказал доктор. Хаттон говорит. «Если мы сможем удалить блокировку, которая закупоривает микротрубочки, может случиться так, что система просто запустится снова, а нейроны снова будут нормально функционировать.”
Доктор. Льюис говорит, что исследования показывают, что токсичность для нейронов, вызванная тау-белком, начинается до образования клубков. «Если это так, мы сможем исправить этот процесс, чтобы нейрон мог восстановиться», – говорит она.
Об их достижении было сообщено в 2005 году в журнале Science.
«Эти открытия изменили наши представления о том, каков потенциал выздоровления при болезни Альцгеймера, но также и о том, что в первую очередь вызывает потерю памяти у пациентов», -. Хаттон говорит. «Наши мыши потеряли от 30 до 50 процентов нейронов в тех частях мозга, которые отвечают за функцию памяти. Но, тем не менее, оставалось достаточное количество нейронов, так что некоторая функция памяти действительно могла быть восстановлена. Нейроны начали нормально работать, как только процесс болезни был остановлен.”
Доктор. Хаттон говорит, что исследование тау-белка отстает от AB на 5-10 лет, и в центре внимания «тауологов» клиники Мэйо изучать, как клубки тау разрушают микротрубочки, а также как мозг восстанавливает и удаляет эти клубки. То, что они обнаруживают, можно применить ко всем заболеваниям деменции, в которые вовлечен тау, – а это большинство, если не все.
Исследователи также заняты использованием тау-мышей для тестирования уже разработанных малых молекул для лечения других заболеваний, которые могут помешать тау-мышам изначально изменить свою химическую форму. Один дизайн терапевтического препарата может заключаться в ингибировании молекул, участвующих в аномальном фосфорилировании тау, а другой – в поиске способа стабилизации микротрубочек. Удивительно, но лекарство от рака, таксол, помогает именно в этом, доктор. Хаттон говорит, потому что стабильные микротрубочки не могут делиться – а это необходимо для рака. Он работает с фармацевтической компанией, чтобы узнать, подействует ли такое лечение рака на болезнь Альцгеймера.
Все в генах
Многие болезни возникают из-за уникального сочетания генов человека, вариации, которые передаются из поколения в поколение благодаря сочетанию яиц и сперматозоидов. И учитывая прогресс, достигнутый наукой в расшифровке генома человека, доктор. Юнкин убежден, что когда-нибудь скоро исследователи получат план всех генов, которые повышают риск развития болезни Альцгеймера у человека, пусть даже немного здесь и там.
«В мире сложной генетики это очень интересное время», – сказал доктор. Юнкин говорит.
Он является частью группы ученых из четырех институтов, которые только что сообщили о местонахождении 14-го гена, который имеет статистически значимую связь с болезнью Альцгеймера.
В январском выпуске журнала Nature Genetics за январь 2007 года исследователи сообщили о новом гене под названием SORL1 (рецептор, связанный с сортилином). Они обнаружили, что люди, унаследовавшие определенные вариации SORL1, по-видимому, имеют повышенный риск развития поздней формы болезни Альцгеймера. Хотя они не выявили точных вариаций, исследователи связали ген с болезнью в шести разных группах людей, обнаружив, что у европеоидов, страдающих болезнью Альцгеймера, наблюдались вариации в одной области последовательности гена, в то время как афроамериканцы, латиноамериканцы и группа людей У арабов с этим заболеванием наблюдались вариации в другом месте. В анализ были включены почти 7000 человек, из которых около половины имели заболевание.
В исследованиях клеточных культур исследователи обнаружили, что уменьшение количества белка SORL1 увеличивает выработку клетками AB.
Хотя SORL1, вероятно, окажется незначительным фактором, способствующим развитию болезни Альцгеймера в целом, объединение всех таких игроков вместе может в конечном итоге предоставить недостающие части головоломки, которые решают болезнь, доктор. Юнкин говорит.
«Болезнь Альцгеймера – отличное заболевание для генетиков, потому что есть четкие признаки того, что человек болен, что позволяет проверить ДНК и РНК этого человека», – говорит он. Эти гены никогда не меняются, поэтому профилирование более 300 000 функциональных наследственных вариаций в примерно 30 000 генов, имеющихся у каждого человека, может определить сложную генетическую подпись болезни Альцгеймера, говорит он.
«Теперь мы можем посмотреть на разницу в вариантах генов между человеком, который болен Альцгеймером, и человеком, у которого его нет; такой анализ займет всего несколько дней », – сказал доктор. Юнкин говорит. «Если мы сможем найти эти вариации у тысяч людей, мы сможем начать видеть, какие гены играют важную роль в болезни Альцгеймера, и эти гены, возможно, могут стать мишенями для новых терапевтических агентов.”
«Это все возможно, и это замечательно», – говорит он, но добавляет, что, хотя клиника Мэйо проводит такой анализ тысяч пациентов, о которых заботится учреждение на своих трех объектах, необходимо привлечь гораздо больше людей.
Исследователи из клиники Мэйо говорят, что, несмотря на то, что исследования болезни Альцгеймера продвинулись вперед за последние 20 лет, следует проявлять осторожность в отношении будущих перспектив появления прорывных лекарств в этом десятилетии или даже в следующем. Доктор. Петерсен выражает эту нерешительность. «Есть миллион исследований, которые описывают, как что-то может происходить, и они имеют смысл, но мы не знаем, что они правдивы», – говорит он. «Мы должны быть непредвзятыми.”
Тем не менее, никогда не было лучшего времени или более светлых перспектив для исследователей болезни Альцгеймера, которые всю свою карьеру пытались найти ответ на эту самую разрушительную из болезней. «Раньше было много веры и мало науки. Это было похоже на то, что вы ведете детективное расследование убийцы Альцгеймера, используя долота и молотки, чтобы отколоть глубоко спрятанные улики », – сказал доктор. Голд говорит.
«Теперь у нас есть научные инструменты и причудливые машины, которые позволяют нам быть намного более продуктивными и постепенно разгадывать эту загадку», – говорит он. “Это новый век.”
Определение риска болезни Альцгеймера с помощью тысяч
Хотя исследователи во всем мире делают ставку на то, что липкие бляшки, состоящие из бета-амилоида (AB), выполняют роль главного злодея в болезни Альцгеймера, все исследователи знают о когнитивно нормальных людях, у которых во время вскрытия было обнаружено, что их мозг полон зубной налет.
Некоторые ученые предполагают, что эти пациенты могут быть не так чувствительны к токсическим эффектам АБ, как другие.
Но на самом деле ученые не могут это объяснить.
Вот почему исследователи из клиники Мэйо в Миннесоте, Флориде и Аризоне набирают тысячи людей, включая пациентов без проблем с памятью, людей с умеренным когнитивным снижением и пациентов с этим заболеванием, для участия в том, что в совокупности является одной из крупнейших болезней Альцгеймера. эпидемиологические исследования в стране.
В Рочестере, что в округе Олмстед, штат Миннесота., более 2000 жителей от 70 до 89 лет были отобраны случайным образом и зарегистрировались. И в Скоттсдейле, Аризона., 600 бессимптомных взрослых людей в возрасте от 50 до 60 лет включены в исследование, чтобы определить «нормальное старение».”В Джексонвилле, штат Флорида., более 1000 человек, в том числе более 350 афроамериканцев, участвуют. Сотни пациентов с болезнью Альцгеймера, проходящих лечение в трех кампусах Мейо, также принимают участие.
С щедрого разрешения участников исследователи регулярно собирают образцы крови для определения генетических профилей и поиска изменений в химическом составе крови, включая белки, которые отправляются вниз по течению от мозга.
«Мы хотим собрать всю эту информацию вместе, чтобы создать прогностическое уравнение, которое может определить индивидуальный риск развития болезни Альцгеймера», – говорит Рональд Петерсен, M.D., Ph.D., директор Центра исследования болезни Альцгеймера клиники Майо. «Вся идея в том, чтобы отодвинуть обнаружение болезненного процесса все раньше и раньше.”
По его словам, такое биологическое профилирование также может помочь в разработке и испытании терапевтических препаратов. «Если мы выяснили, у кого больше шансов заболеть, мы сможем назначить лечение соответствующим образом», – говорит он.
Большая часть крови, собранной клиникой Мэйо в Рочестере и Скоттсдейле, передается исследователям клиники Мэйо в Джексонвилле. «Перекрестные переговоры между этими тремя центрами действительно продвигают науку о болезни Альцгеймера», – говорит Ричард Казелли, магистр медицины.D., возглавляет исследования болезни Альцгеймера в кампусе клиники Мэйо в Скоттсдейле.
Пациенты также проходят периодическое когнитивное тестирование, и многие из них предлагают принять участие в большом количестве различных визуализационных исследований. Основываясь на новаторской работе Клиффорда Джека по визуализации, М.D., в Рочестере пациенты могут пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) для изучения структуры мозга, включая изменение объемов белого вещества и признаки повреждения сосудов; МР-спектроскопия для оценки химической обработки; функциональная МРТ для изучения реакции мозга на раздражитель; позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и ПЭТ-сканирование глюкозы для изучения функциональных аспектов производительности; и новейший метод, визуализация амилоида, который может предоставить картину отложения амилоида в головном мозге. Доктор. Исследование Джека легло в основу пятилетнего гранта в размере 60 миллионов долларов, финансируемого партнерством промышленности и Национального института старения, для изучения этих методов в масштабах всей страны, по словам доктора. Петерсен.
Благодаря этим исследованиям д-р. Петерсен надеется, что врачи смогут дать ответы тем, кто беспокоится о развитии болезни Альцгеймера – то, что никто никогда не мог сделать.
«Наличие прогнозного уравнения позволит нам сказать:« У вас есть определенная вероятность развития болезни Альцгеймера », – говорит он. «И если вероятность высока, и если лечение рискованно или дорого, эта информация может помочь нам определить, как вмешаться.”
Источник: Mayo Clinic