Дисфункция клеток мозга при низком уровне кислорода, как ни странно, вызвана той же самой системой респондентов, которая предназначена для защиты, согласно новому опубликованному исследованию, проведенному группой исследователей из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв.
"Эти мощные белковые реагенты изначально защищают клетки мозга от низкого уровня кислорода, как и ожидалось, но мы обнаружили, что их продолжительная активность приводит к непреднамеренному побочному повреждению, которое в конечном итоге ухудшает функцию клеток мозга," сказал главный исследователь исследования Пол Тесар, профессор кафедры генетики и геномных наук Медицинской школы Case Western Reserve, и доктор медицинских наук. Дональд и Рут Вебер Гудман, профессор инновационной терапии.
Определение механизма повреждения клеток мозга в условиях низкого содержания кислорода дает возможность разработать эффективные методы лечения, включая класс лекарств, изученных в их исследованиях, которые могут использоваться в будущих клинических подходах для многих неврологических заболеваний, вызванных низким содержанием кислорода. В работе также выясняется, как реакция на низкий уровень кислорода вызывает заболевание в других тканях за пределами мозга.
Их исследование было опубликовано онлайн в октябре. 21 в журнале Cell Stem Cell.
Реакция организма на недостаток кислорода
С появлением насыщенной кислородом атмосферы возможен всплеск многоклеточной жизни, поскольку кислород можно было использовать для производства энергии, необходимой для поддержания сложных жизненных функций. Учитывая потребность в кислороде для жизни, почти все организмы выработали механизм быстрой реакции на низкий уровень кислорода – состояние, называемое гипоксией. Нобелевская премия в области физиологии и медицины была присуждена в 2019 году за открытия того, как клетки нашего тела воспринимают низкий уровень кислорода и реагируют, чтобы остаться в живых.
В основе этой древней реакции лежат белки, называемые факторами, индуцируемыми гипоксией (HIF), которые инструктируют клетку минимизировать потребление кислорода и максимально увеличить доступ к нему. Таким образом, HIF можно рассматривать как отважных героев, пытающихся защитить и оживить клетки в немедленном ответе на низкий уровень кислорода.
Длительная гипоксия вызывает дисфункцию многих тканей. В частности, стволовые клетки головного мозга повреждены гипоксией при многих заболеваниях, включая инсульт, церебральный паралич, связанный с преждевременными родами, респираторные дистресс-синдромы, рассеянный склероз и сосудистую деменцию. Даже значительный неврологический ущерб, вызванный COVID-19, объясняется гипоксией.
До сих пор точные причины неисправности клеток из-за недостатка кислорода были неизвестны.
Темная сторона реакции на гипоксию
В этом исследовании исследователи разработали новый подход к тщательному изучению того, как функционируют белки, отвечающие на гипоксию. Сравнивая их работу в стволовых клетках мозга с другими тканями, такими как сердце и кожа, ученые подтвердили, что белки, отвечающие на гипоксию, выполняют полезную функцию, способствуя выживанию клеток при низком уровне кислорода во всех тканях. Однако те же самые белки, отвечающие на гипоксию, имели ранее недооцененную темную сторону, поскольку они также включали другие клеточные процессы, помимо основной полезной реакции.
Затем команда продемонстрировала, что этот дополнительный – и ранее неизвестный – ответ нарушает функцию стволовых клеток головного мозга. Это говорит о том, что, хотя белки, отвечающие за гипоксию, эволюционировали, чтобы способствовать выживанию клеток во всех тканях тела в условиях низкого содержания кислорода, их мощные эффекты также могут иметь непредвиденные последствия, нарушая функцию клеток.
Новые возможности лечения повреждений, вызванных гипоксией
Авторы протестировали тысячи лекарств, чтобы попытаться восстановить функцию стволовых клеток мозга, чтобы преодолеть повреждающее действие белков, отвечающих на гипоксию. Они открыли группу лекарств, которые специально преодолевают реакцию, вызывающую повреждение, оставляя при этом полезную реакцию нетронутой.
"Одним из захватывающих направлений, вытекающих из этой работы, является определение лекарств, которые специально нацелены на повреждающую сторону реакции гипоксии, сохраняя при этом полезную сторону," сказал первый автор Кевин Аллан, аспирант программы подготовки медицинских ученых Case Western. "Это предлагает новый взгляд на борьбу с повреждением тканей из-за гипоксии."
"Остается неизвестным, является ли повреждающая сторона реакции на гипоксию исключительно непреднамеренным патологическим эффектом или потенциально ранее не обнаруженным нормальным процессом, который идет наперекосяк при болезни," Тесар сказал. "Наша работа открывает дверь к новому взгляду на то, как клетки реагируют на недостаток кислорода при здоровье и болезнях."