Множественная миелома использует уловку, похожую на уловку волка в овечьей шкуре, чтобы расти и распространяться на новые участки костей. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Blood Ян Янгом, М.D., Ph.D., доцент кафедры патологии Университета Алабамы в Бирмингеме.
Это первое исследование экспрессии Runx2 при множественной миеломе, раке белых кровяных телец, который, по оценкам, вызывает около 11000 смертей в год в США.S., говорит Ян, который также является ученым в Комплексном онкологическом центре UAB и Центре метаболических заболеваний костей. Runx2 был связан с метастазами в кости в нескольких солидных опухолях, хотя исследователи не анализировали солидные опухоли на предмет экспрессии генов, связанных с костями.
"Этот новый механизм сверхэкспрессии Runx2 может придавать множественным миеломным клеткам фенотип, подобный костным клеткам," Ян сказала о работе ее лаборатории и сотрудников. "Когда клетки множественной миеломы попадают в новые участки кости, иммунные клетки кости думают: «Это одна из наших соседних клеток», и поэтому не устраняют их. Костные иммунные клетки не распознают эти клетки как чужие."
Серия экспериментов в рамках исследования множественной миеломы, как на животных моделях, так и на клетках пациентов-людей, подчеркивает роль фактора транскрипции Runx2 в экспрессии связанных с костями генов в клетках миеломы – гены, которые обычно существуют в резидентных клетках костей, таких как кости. -формирование остеобластов и остеоцитов, а также костно-резорбирующих клеток остеокластов. Эти изменения делают клетки множественной миеломы более агрессивными.
Для животных моделей Ян и его коллеги использовали молекулярно-генетические методы для увеличения или уменьшения экспрессии Runx2 в клеточной линии миеломы мыши. Клетки повышенной экспрессии называются "Runx2 подбивание" клетки, а клетки с пониженной экспрессией называются "Runx2 нокдаун" клетки.
У мышей нокаутированные клетки миеломы Runx2 вызывали больший рост опухоли и более широкое распространение заболевания по сравнению с исходными клетками миеломы; и наоборот, нокдаун-клетки Runx2 имели меньший рост опухоли и меньшее распространение болезни. Исследователи также протестировали нокдаун Runx2-вариант линии клеток множественной миеломы человека и обнаружили, что он вызывал значительно меньший рост опухоли у иммунодефицитных мышей, чем исходные клетки множественной миеломы человека.
Исследователи использовали нокаутирующие и нокдаун клетки Runx2, чтобы показать, что сверхэкспрессия Runx2 активирует сигнальную систему Akt / β-катенин / сурвивин в клетках множественной миеломы. Это другая сигнальная система, чем та, которая активируется Runx2 в солидных опухолях.
Ниже сигнальной системы сверхэкспрессия Runx2 привела к сверхэкспрессии генов, связанных с костями, включая гены, экспрессируемые остеобластами, остеокластами и остеоцитами. "Взятые вместе, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что множественные миеломные клетки экспрессируют гены, связанные с костями, в зависимости от Runx2, которая имитирует резидентные клетки костного мозга и, вероятно, способствует выживанию и росту опухоли в костном микроокружении," Ян и его коллеги написали в газете.
Сверхэкспрессия Runx2 также увеличивает секрецию растворимых факторов, которые способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию, включая цитокины и факторы роста.
У людей сравнение костного мозга от 14 нормальных доноров костного мозга, 35 пациентов с множественной миеломой и 11 пациентов с доброкачественным состоянием, называемым моноклональной гаммопатией неопределенного значения (MGUS), показало, что уровни Runx2 были значительно выше в клетках множественной миеломы.
Кроме того, уровни экспрессии Runx2 среди большей группы из 351 недавно диагностированного пациента с множественной миеломой были значительно выше у пациентов с высоким риском ранней смерти, связанной с заболеванием, по сравнению с пациентами с более низким риском. Уровни риска определялись с помощью существующего теста профиля экспрессии генов.
"Это говорит о том, что уровни Runx2 в клетках миеломы могут быть генным предиктором прогноза пациента, хорошего или плохого," Ян сказал.
"В совокупности эти Runx2-опосредованные эффекты могут изменять микроокружение опухоль-кость и поддерживать рост клеток множественной миеломы в кости," Ян и его коллеги пришли к выводу. "Следовательно, нацеливание на экспрессию Runx2 в клетках множественной миеломы может представлять новую терапевтическую стратегию лечения агрессивной множественной миеломы."