Кокаин – это психостимулятор, вызывающий сильную зависимость, вызывающий сложные молекулярные, клеточные и поведенческие реакции. Несмотря на различные подходы и годы доклинических исследований, эффективных, основанных на механизмах методов лечения для помощи при злоупотреблении кокаином и зависимости от него по-прежнему крайне не хватает. Хотя хорошо известно, что повышение уровня химического дофамина в мозге играет решающую роль в способности кокаина производить "кайф – чувства, запускающие спираль зависимости – действия кокаина намного сложнее.
Считается, что дисфункция передачи сигналов дофамина также способствует множественным нервно-психическим расстройствам, включая синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ). Хотя существуют значительные доказательства нарушения передачи сигналов дофамина при этих нарушениях, механизмы, с помощью которых возникают эти изменения, и влияние, которое эти нарушения оказывают на пластичность синапсов и цепей, остаются активной областью исследований. Важно отметить, что люди с СДВГ, которые не получали лечения, подвергаются повышенному риску расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
Используя уникальный штамм мышей, созданных с помощью генной инженерии, группа нейробиологов из Института мозга Атлантического университета Флориды и сотрудников из Университета Вандербильта и Института исследовательского треугольника в парке исследований треугольника обнаружили у этих мышей удивительную реакцию на кокаин.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Neuropsychopharmacology, показывают, что мутантные мыши не проявляли гиперактивности, наблюдаемой у нормальных мышей, когда им давали кокаин, и не бегали. Однако в других тестах эти мыши по-прежнему находили кокаин привлекательным, хотя они показали неспособность встряхнуть память о действиях кокаина, когда наркотик больше не принимался. С помощью комбинации генетических, биохимических и поведенческих исследований исследователи обнаружили, что критическое изменение, которое блокирует стимулирующие эффекты кокаина у мышей DATVal559, связано с молекулой настроения серотонином, а не дофамином.
Возглавил исследование Рэнди Д. Блейкли, доктор философии.D., ведущий автор, исполнительный директор Института мозга FAU и профессор биомедицинских наук в Медицинском колледже Шмидта FAU.
Несколько лет назад Блейкли и его команда создали мышей DAT Val559, названных в честь их экспрессии редкого человеческого генетического варианта (Val559), который изменяет функцию транспортера дофамина (DAT). Белки DAT несут ответственность за ограничение передачи сигналов дофамина в головном мозге, отводя нейромедиатор от синапсов.
Блейкли первоначально идентифицировал мутацию DAT Val559 у субъектов с СДВГ. Другие обнаружили генетический вариант у субъектов с аутизмом и биполярным расстройством. Вариант гена также был обнаружен у явно нормальных субъектов, что свидетельствует о сложном механизме действия.
"Было очень странно видеть, как мышь получает кокаин, чтобы не стать гиперактивной, и это подсказывало нам, что в мозгу произошло неожиданное изменение в ответ на мутацию, изменение, которое, возможно, стоит идентифицировать," сказал Блейкли. "Добавляя больше к загадке, мы обнаружили, что мыши DAT Val559 ответили гиперактивной реакцией на другие психостимуляторы, такие как амфетамин или метилфенидат, такие как риталин."
Кокаин, в отличие от амфетамина и метилфенидата, проявляет сильное взаимодействие с переносчиком серотонина (5-HT) (SERT), сестринским белком DAT. SERT удаляет серотонин из синапсов точно так же, как DAT для дофамина. Команда Блейкли считает, что во время развития мозга измененная передача сигналов дофамина, возникающая у мышей DATVal559, вызвала изменение силы действия серотонина, особенно в мозговых цепях, которые влияют на активацию движения и способность избавляться от воспоминаний о наркотиках. Когда исследователи ограничили действие серотонина с помощью блокатора серотонина, у мышей восстановился нормальный гиперактивный ответ на кокаин.
"Ранее мы обнаружили повышенную мотивацию к вознаграждению у мышей DAT Val559 и по очевидным причинам связывали эти реакции с изменениями дофамина," сказала Адель Стюарт, доктор философии.D., первый автор исследования и постдоктор в лаборатории Блейкли. "Наши исследования с кокаином, однако, выявили кое-что более интересное – в основном, изменения, связанные с развитием обработки дофамина, приводят к удивительно сильным изменениям в использовании серотонина мозгом. Это заставляет нас задуматься, могут ли дети, развивающиеся с чрезмерной передачей сигналов дофамина, получить пользу от лекарств, нацеленных на серотониновые нейроны и их синапсы."
По данным Комиссии судебно-медицинских экспертов Флориды, смертность от передозировки кокаином находится на самом высоком уровне в штате с 2007 года. С 2012 по 2015 год количество смертей от кокаина во Флориде увеличилось с 1318 до 1834. Только фентанил, мощное синтетическое обезболивающее, превзошел смертность от передозировки кокаина во Флориде.
На национальном уровне более 1 из 3 обращений в отделения неотложной помощи, употребляющих наркотики или связанных с злоупотреблением (40 процентов), были связаны с употреблением кокаина.
"Хотя изначально мы были сосредоточены на значении нашей работы в отношении СДВГ, мы думаем, что здесь могут быть некоторые очень важные уроки, которые могут помочь тем, кто имеет дело с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ," сказал Блейкли.