Согласно исследованию, проведенному в Медицинской школе Икана на горе Синай и опубликованному 19 июня в журнале Nature Neuroscience, многие гены, связанные с поздним началом болезни Альцгеймера (БА), экспрессируются в миелоидных клетках и регулируются одним белком.
Исследователи Mount Sinai провели международное геномное исследование более 40 000 человек с этим заболеванием и без него и обнаружили, что врожденные иммунные клетки миелоидной линии играют даже более важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, чем считалось ранее.
В частности, исследовательская группа определила сеть генов, которые участвуют в БА и экспрессируются миелоидными клетками, клетками врожденного иммунитета, которые включают микроглию и макрофаги. Кроме того, исследователи определили фактор транскрипции PU.1, белок, который регулирует экспрессию генов и, таким образом, идентичность и функцию клеток, в качестве главного регулятора этой генной сети.
"Наши результаты показывают, что большая часть генетического риска позднего начала AD объясняется генами, которые экспрессируются в миелоидных клетках, а не других типах клеток," говорит Элисон Гоут, доктор философии, профессор нейробиологии и директор The Ronald M. Центр болезни Альцгеймера Леба в Медицинской школе Икана на горе Синай и главный автор исследования. "Нарушение регуляции этой сети, безусловно, является причиной болезни Альцгеймера, но у нас есть еще много работы, чтобы лучше понять эту сеть и регулирование со стороны PU.1, чтобы выявить перспективные терапевтические цели."
Используя комбинацию генетических подходов для анализа геномов 14 406 пациентов с БА и 25 849 контрольных пациентов, у которых нет этого заболевания, исследователи обнаружили, что многие гены, которые, как известно, влияют на возраст, в котором наступает БА, экспрессируются в миелоидных клетках. В этой работе был выявлен SPI1, ген, кодирующий фактор транскрипции PU.1, в качестве основного регулятора этой сети генов риска БА и продемонстрировал, что более низкие уровни SPI1 / PU.1 связаны с более поздним возрастом начала AD.
Чтобы проверить гипотезу о том, что уровни экспрессии SPI1 влияют на экспрессию других генов риска БА и функцию микроглии, исследователи использовали линию микроглиальных клеток мыши, клетки BV2, которые можно культивировать в чашке. Когда исследователи подавили экспрессию SPI1, ген, производящий полиуретан.1 в клетках, они обнаружили, что клетки проявляли более низкую фагоцитарную активность (поглощение частиц), в то время как избыточная экспрессия SPI1 приводила к увеличению фагоцитарной активности. Многие другие гены AD, экспрессируемые в микроглии, также показали измененную экспрессию в ответ на эту манипуляцию экспрессией SPI1.
"Экспериментально изменяющий ПУ.Уровни 1 коррелируют с фагоцитарной активностью микроглиальных клеток мыши и экспрессией нескольких генов AD, участвующих в различных биологических процессах миелоидных клеток," говорит доктор. Козочка. "SPI1 / PU.1 может быть главным регулятором, способным склонить чашу весов в сторону нейропротекторной или нейротоксической функции микроглии."
Исследователи подчеркивают, что, поскольку полиуретан.Фактор транскрипции 1 регулирует многие гены в миелоидных клетках, сам белок не может быть хорошей терапевтической мишенью. Вместо этого дальнейшие исследования ПУ.1 в микроглии и патогенезе БА необходимы, поскольку они могут выявить многообещающие нижестоящие мишени, которые могут быть более эффективными в модулировании риска БА без широкого воздействия на функцию микроглии. Углубленное понимание имеет решающее значение для содействия разработке новых терапевтических целей для болезни, от которой в настоящее время нет лечения.