«Используя технику, развитую нашими сотрудниками в Университете Айовы, мы смогли получить долгосрочное выражение этих человеческих генных вариантов в жидкости, которая купает весь мозг», говорит Брэдли Хайман, Мэриленд, доктор философии, Института MassGeneral нейродегенеративного заболевания (MGH-МЫШЛЕНИЕ), ведущий автор отчета в Науке 20 ноября Переводная Медицина. «Наши результаты предполагают, что стратегии, нацеленные на уменьшающиеся уровни APOE4, вредную форму белка и увеличивающиеся концентрации защитного различного APOE2, могли быть полезны пациентам».Ассоциация между различным и увеличенным риском болезни Альцгеймера APOE4 была сначала сделана больше чем 20 лет назад. Последующее исследование установило, что перенос двух копий вредных различных увеличений рискует 12 раз по сравнению с наличием двух копий большего количества стандартной формы, APOE3.
Наследование варианта APOE2, однако, кажется, сокращает риск в половине. Чрезвычайно редкие генные варианты, которые непосредственно вызывают семейные формы болезни, все участвуют в производстве и смещении A-беты, но точно то, как варианты APOE способствуют процессу, было плохо понято.Спрятавший определенными клетками головного мозга, APOE, как известно, регулирует метаболизм холестерина в мозгу и может связать с A-бета пептидами, предположив, что различные формы белка могут затронуть, ли и как токсичные A-бета мемориальные доски формируются.
В то время как предыдущие расследования эффектов белка использовали или мышей, у которых экспрессия гена была выведена из строя или трансгенные животные, которые выразили человеческие генные варианты всюду по их жизни, исследование MGH-MIND-led использовало другой подход, чтобы исследовать эффекты введения различных форм белка в мозги, в которых уже началось скопление бактерий. Они непосредственно ввели в спинномозговую жидкость модели мыши болезни Альцгеймера – взрослые животные, у которых мемориальные доски были хорошо установлены – вирусные векторы, несущие гены для одного из трех вариантов APOE или белка контроля.
Двухмесячный после того, как векторы были введены, приблизительно 10 процентов APOE в мозгах животных, которые получили один из вариантов, как находили, были введенной человеческой версией. В пять месяцев после инъекции обследование мозговой ткани показало, что A-бета мемориальные доски у мышей, которые получили инъекции APOE4, были более многочисленными и значительно более плотными, чем те из мышей, получающих APOE2. Рост мемориальных досок у животных, получающих APOE3, был промежуточным между что других двух групп и подобным тому, что было замечено у животных контроля.
Уровни A-беты в крови мышей, которые получили APOE2, были выше, чем в других группах, предположив, что защитный вариант увеличил разрешение A-беты от мозга.В группе животных, у которых крошечные внедренные окна позволили прямое отображение мозговой ткани, прогрессия A-бета смещения мемориальной доски была самой быстрой у животных, получающих APOE4 и самая медленная, иногда даже представляясь возвращаться, у мышей, введенных с APOE2. Признаки нейронного повреждения вокруг мемориальных досок также изменили в зависимости от варианта APOE животных, принятых, и эксперименты в различной модели болезни Альцгеймера, в которой мемориальные доски появляются более медленно, показывали, что инъекция APOE4 увеличила уровни свободной, разрешимой A-беты в жидкости, которая купает мозг.
«Это исследование позволило нам разбираться у мышей, какие эффекты различных типов APOE были самыми важными для изменения в крахмалистом смещении мемориальной доски», говорит Элоиз Худри, доктор философии, MGH-МЫШЛЕНИЯ, ведущего автора Науки Переводный отчет о Медицине. «Наши результаты подразумевают, что основанные на APOE терапевтические подходы могут помочь облегчить развитие болезни Альцгеймера. Больше исследования необходимо, чтобы преследовать ту возможность и исследовать потенциальное использование этой технологии переноса генов, чтобы ввести другие защитные белки в мозг».