Ученые были нацелены на мутацию в гене IDH1, сначала определенном в опухолях человеческого мозга, названных глиомами командой исследователей рака Джонса Хопкинса в 2008. Эта мутация была найдена в 70 – 80 процентах более низкого уровня и прогрессивных формах рака мозга. Изменение происходит в единственном месте вдоль ряда из тысяч генетических кодирующих писем и достаточно подрывное, чтобы помешать на вид безвредному белку играть свою роль в преобразовании глюкозы в энергию. Вместо этого мутация угоняет белок, чтобы сделать новую молекулу не обычно найденной в клетке, которая является, по-видимому, опорой в процессе формирования и поддержания раковых клеток.
Поощренный новыми результатами, описанными онлайн 16 сентября в находящемся в открытом доступе журнале Oncotarget, исследователи Джонса Хопкинса говорят, что хотят работать быстро, чтобы проектировать клиническое испытание, чтобы принести то, что они изучили у мышей людям с глиомами. Несмотря на понимание роста глиом мутанта IDH1, развитие эффективных методов лечения оказалось сложным, говорят они.«Обычно в лаборатории, мы рады видеть, что препарат замедляет рост опухоли», говорит Александра Бородовски, аспирант в Клеточной и Молекулярной Программе Медицины в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, который выполнил эксперименты. «Мы никогда не ожидаем, что опухоли возвратятся, но это точно, что произошло здесь».«Эта терапия работала удивительно хорошо у этих мышей», заявляет лидер исследования Грегори Дж.
Риггинс, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель нейрохирургии и онкологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса. «Мы говорили с нейрохирургами здесь, и как можно скорее, мы хотим начать обсуждать параметры клинического испытания, чтобы видеть, будет ли это работать в наших пациентах продолжением хирургии».Исследователи предостерегают, что много лечения вылечили раковые образования у мышей, и затем потерпели неудачу в людях.
Ген IDH1, имя которого обозначает дегидрогеназу изосоли лимонной кислоты 1, производит фермент, который регулирует метаболизм клетки. Мутации или изменения в кодексе ДНК, вынуждают ген IDH1 увеличить производство некорректной версии фермента. Некорректный фермент производит большие суммы совершенно новой молекулы, названной 2-hydroxyglutarate.
Эта молекула, как полагают, заставляет группы атомов, названных группами метила запираться на нить ДНК.Хотя methylation – нормальный клеточный процесс, когда слишком много групп метила glom на ДНК, Риггинс заявляет, это может вмешаться в нормальную цитобиологию и в конечном счете способствовать формированию рака и росту.Borodovsky, Риггинс и их коллеги – включая Тимоти А. Чана, Доктора медицины, доктора философии, Мемориала, Онкологический центр Sloan-Кеттеринга в Нью-Йорке – думал, что препарат, который мог раздеть те группы метила, мог бы быть в состоянии полностью изменить процесс рака при тех раковых образованиях с мутациями IDH1. Они выбрали 5-azacytidine, который одобрен, чтобы рассматривать условие перед лейкемией, названное миелодиспластическим синдромом, и проверяется на легком и других раковых образованиях в Джонсе Хопкинсе и в другом месте.
Риггинс отмечает, что одна из трудностей при развивающемся лечении раковых образований в мозге мутанта IDH1 находит модель, в которой можно изучить их. Клеточные линии, содержащие мутацию IDH1, трудно вырастить в лаборатории, например. Borodovsky работал с нейрохирургами Джонса Хопкинса, чтобы получить опухолевые клетки от больных глиомой, вероятно, чтобы иметь мутации IDH1 и ввел их под шкурами мышей. Она делала это в течение многих месяцев, прежде наконец заставить опухолевые клетки расти.
Как только опухоли выросли, исследователи ввели мышей с 5-azacytidine в течение 14 недель и видели драматическое сокращение роста и что, казалось, было полным регрессом. Тогда они забрали терапию.
Семь недель спустя опухоли не повторно выросли. Исследователи, однако, сказали, что действительно ожидают, что опухоли повторно вырастут в какой-то момент и все еще контролируют мышей.Тип опухоли, являвшейся целью исследователей в конечном счете, прогрессирует до подтипа многообразной глиобластомы – самой смертельной формы рака мозга – известный как прогрессирующая или вторичная глиобластома. Они возникают как глиома более низкого уровня и первоначально рассматриваются с одной только хирургией, но в конечном счете они прогрессируют до более смертельной формы опухоли.
Выживание более длительно, чем с глиобластомой, но это найдено в младших пациентах, тех моложе 50. В то время как оба типа опухоли выглядят одинаково в конце, они выглядят очень отличающимися на молекулярный уровень, Риггинс заявляет, ведущие исследователи, чтобы полагать, что у них может быть лучший шанс при планировании для прогрессирующих опухолей, у которых, более вероятно, будет мутация IDH1.Команда канала в Sloan-Кеттеринге одновременно опубликовала работу в Oncotarget, наряду с Borodovsky и Риггинсом, который описывает подобные результаты в различной модели животных использование подобного препарата.
Это – новые доказательства, что стратегия – звуковая, заявляет Риггинс.Среди других исследователей Джонса Хопкинса, вовлеченных в газету Borodovsky, Чарльз Г. Эберхарт, Доктор медицины, доктор философии; Джон Д. Вайнгарт, Доктор медицины; Гэри Л. Галья, Доктор медицины, доктор философии; и Стивен Б. Бейлин, Доктор медицины
Работа была поддержана Фондом Конрада Н. Хилтона, Фондом Вирджинии и Д.К. Людвига для Исследований рака, Маргарет Х. Риггинс и Профессорства Исследования Ирвинга Дж. Шермана в Нейрохирургии.
Финансирование также прибыло из грантов из Национального Онкологического института Национальных Институтов Здоровья (P30 CA006973) и Национального Центра Ресурсов Исследования (UL1 RR025005 и 1S10RR026824-01).