Изучая влияние иммунных клеток, окружающих кровеносные сосуды в головном мозге, исследователи Weill Cornell Medicine открыли новый путь с участием этих клеток, который может способствовать возникновению болезни Альцгеймера.
Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера является накопление бляшек или аномальных фрагментов белка из пептида, называемого бета-амилоидом. Бета-амилоид разрушает нейроны и повреждает кровеносные сосуды головного мозга с помощью высокореактивных молекул, называемых свободными радикалами, которые происходят из кислорода. В своем исследовании, опубликованном 17 мая в Circulation Research, исследователи стремились определить, какие клетки мозга отвечают за производство свободных радикалов, также известных как активные формы кислорода (АФК).
"Эти свободные радикалы представляют собой неприятные молекулы, которые парализуют сосуды, так что они не могут нормально функционировать. В результате клетки мозга лишены кровоснабжения кислорода и глюкозы, которые им необходимы для правильного функционирования," сказал старший автор исследования д-р. Костантино Ядекола, директор Семейного института исследований мозга и разума Фейлов и профессор неврологии Энн Пэрриш Титцелл в Weill Cornell Medicine.
В своем исследовании исследователи изучили клетки головного мозга, называемые периваскулярными макрофагами (ПВМ), которые окружают кровеносные сосуды и собирают и удаляют повреждающие побочные продукты метаболизма, плавающие вокруг мозга. Команда сосредоточилась на этих клетках, потому что бета-амилоид имеет тенденцию накапливаться в сосудистом пространстве, где расположены PVM.
"Мы видели, что когда клетки подвергаются действию бета-амилоида, эти ПВМ начинают как сумасшедшие вырабатывать свободные радикалы," Иадекола сказал.
Чтобы определить, участвовали ли PVM в производстве ROS, исследователи удалили PVM, введя в мозг мышей сферические липидные капли, называемые липосомами, которые содержали лекарственный клодронат.
"Липосомы выступили в роли своего рода троянского коня," сказал Лайбайк Парк, доцент кафедры нейробиологии в Институте исследования мозга и разума семьи Фейл, и первый автор исследования. "PVM переваривает липиды и высвобождает лекарство в клетку, заставляя ее умирать."
Парк и Иадекола вводили липосомы мышам с болезнью Альцгеймера; АФК парализовали кровеносные сосуды у грызунов. Примечательно, что команда обнаружила, что кровеносные сосуды у этих мышей работали нормально после избавления от ПВМ, несмотря на присутствие бета-амилоида. "Это показало, что без PVM бета-амилоид не мог оказывать повреждающее действие на кровеносные сосуды головного мозга," Парк сказал.
Затем исследователи попытались выяснить, что заставило PVM производить ROS. Предыдущие исследования показали, что макрофаги имеют на своей поверхности врожденные иммунные рецепторы, называемые CD36, которые помогают им связываться и взаимодействовать с другими иммунными клетками и белками. Следующим шагом было определить, что происходит, когда CD36 отсутствует, сказал Ядекола.
Чтобы удалить рецепторы CD36 из ПВМ, исследователи сначала использовали радиацию, чтобы разрушить ПВМ. Затем старые ПВМ были заменены с помощью трансплантата костного мозга новым ПВМ, не имевшим рецептора.
"Когда мы это сделали, это было так же хорошо, как избавиться от всего макрофага, доказав, что присутствие CD36 на PVM было необходимо для производства ROS и повреждения сосудов," Иадекола сказал.
В конечном итоге исследователи обнаружили, что, когда бета-амилоид связывается с рецептором CD36 PVM, запускается сигнальный путь, который заставляет фермент NADPH-оксидаза производить свободные радикалы.
"Ранее считалось, что бета-амилоид будет проникать из мозга в стенки кровеносных сосудов, достигая эндотелиальных клеток, которые будут источником радикалов," Иадекола сказал. "Но на самом деле бета-амилоидные шарики накапливаются на макрофагах, чтобы активировать их. Это имеет смысл, потому что эндотелиальные клетки находятся внутри сосудов вдали от бета-амилоида мозга, в то время как ПВМ находятся вне сосуда, постоянно омываемые бета-амилоидом, поступающим из мозга."
Генетические исследования давно показали, что врожденные иммунные клетки мозга, такие как микроглия и макрофаги, способствуют развитию болезни Альцгеймера, но неизвестно, как эти клетки повреждают мозг. "Наше исследование определяет новый способ, которым иммунные клетки могут способствовать развитию болезни Альцгеймера, и обеспечивает новый терапевтический подход для подавления их повреждающего воздействия," Иадекола сказал.
Теперь исследователи будут стремиться разработать методы, которые блокируют CD36 или NADPH-оксидазу в клетках, что может снизить количество бета-амилоида в головном мозге и потенциально замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. "Отсрочка процесса может подарить вам больше лет со здоровым духом," Иадекола сказал.
Он также добавил, что поддержание здоровья кровеносных сосудов имеет решающее значение при самых разных заболеваниях головного мозга. "Наши исследования показывают, что даже при заболевании, которое начинается не с кровеносного сосуда, улучшение работы сосудов может дать положительный эффект," Иадекола сказал. "Помимо болезни Альцгеймера, наше исследование предоставляет нам новый способ взглянуть на сосудистые факторы риска, вызывающие инсульт и деменцию, такие как гипертония и диабет, поскольку в этих условиях эти клетки PVM ранее не рассматривались в качестве основных действующих лиц."