У многих детей с аутизмом повышен уровень серотонина в крови – химического вещества, которое напрямую влияет на настроение и тревогу. Но какое отношение эта «гиперсеротонемия» имеет к аутизму, остается загадкой.
Новое исследование исследователей Медицинского центра Университета Вандербильта предоставляет физическую основу для этого феномена, который может иметь серьезные последствия для происхождения некоторых связанных с аутизмом дефицитов.
В предварительной онлайн-публикации в Journal of Clinical Investigation, Ana Carneiro, Ph.D., и коллеги сообщают, что хорошо известный белок, обнаруженный в тромбоцитах крови, интегрин бета3, физически связывается и регулирует переносчик серотонина (SERT), белок, который контролирует доступность серотонина.
Аутизм, распространенное детское расстройство, включает дефицит языка, социального общения и выраженные ригидно-компульсивные черты. Долгое время предполагалось, что серотонин играет роль в аутизме, поскольку повышенный уровень серотонина в крови и генетические вариации в SERT были связаны с аутизмом.
Изменения серотонина в мозге также были связаны с тревогой, депрессией и алкоголизмом; антидепрессанты, которые блокируют SERT (известные как СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), блокируют способность SERT очищать синапсы от серотонина.
Работа в лаборатории Рэнди Блейкли, доктора философии.D., Карнейро искал белки, которые взаимодействуют с SERT, которые могут способствовать нарушениям, при которых нарушается передача сигналов серотонина.
«Уровни SERT в головном мозге на самом деле довольно низкие, поэтому мы решили посмотреть, какого прогресса мы можем добиться с периферическими клетками, которые имеют гораздо более высокие количества», – сказал Блейкли, специалист по анализу Allan D. Бас-профессор фармакологии и директор Центра молекулярной неврологии имени Вандербильта. «Это привело нас к тромбоцитам.”
В тромбоцитах SERT накапливают серотонин, вырабатываемый в кишечнике. СИОЗС или генетическая делеция SERT у животных предотвращает захват серотонина тромбоцитами.
«Предыдущие исследования выявили ген интегрина бета3 как детерминант уровня серотонина в крови и, независимо, как фактор риска аутизма», – сказал Блейкли.
В текущем исследовании Карнейро идентифицировал большой набор белков, которые «прилипают» к SERT, предполагая, что они могут контролировать активность SERT. Одним из них оказался интегрин бета3.
После того, как они подтвердили физическую связь между двумя белками, команда Блейкли исследовала, может ли взаимодействие изменить активность SERT. Они обнаружили, что клетки, в которых отсутствует интегрин бета3, демонстрируют пониженное поглощение серотонина и что активация интегрина бета3 или мутация человеческого интегрина бета3 значительно увеличивает захват серотонина.
«Мы обнаружили, что интегрин бета3 может активизировать переносчик серотонина», – сказал Блейкли. В частности, Эдвин Кук, M.D., из Университета Иллинойса в Чикаго и соавтор исследования показали, что та же самая мутация интегрина бета3, которая повышает активность SERT, также предсказывает повышенный уровень серотонина в крови.
«Большинство исследователей, изучающих эту мутацию интегрина бета3, сосредоточились на том, как его состояние высокой активности изменяет свертывание тромбоцитов, и никогда не изучали его влияние на уровень серотонина или функцию SERT», – пояснил Карнейро. «Теперь у них есть причина.”
«Мы не думаем, что тромбоциты сами по себе способствуют аутизму, – сказал Блейкли, – но мы полагаем, что переносчик серотонина в головном мозге может контролироваться белками интегрина очень похожим образом.”
Карнейро и Блейкли считают, что слишком большая активность SERT, вызванная аномальными взаимодействиями интегринов, может ограничить доступность серотонина в мозге во время развития, а также у взрослых.
«Что еще более поразительно, так это то, что это второй раз, когда мы обнаруживаем повышенную активность SERT, связанную с аутизмом», – сказал Блейкли. В исследовании 2005 года, Блейкли и соавтор Вандербильта Джеймс Сатклифф, доктор философии.D., идентифицировали мутации в гене SERT, которые вызывали повышенную активность SERT.
Карнейро сейчас активно отслеживает взаимодействия интегрина с мозговой SERT, а также инженерных мышей, которые экспрессируют мутации человеческого интегрина бета3.
На февральской конференции Keystone Блейкли описал предварительные исследования на мышах, которые его лаборатория сконструировала для экспрессии гиперактивных мутаций SERT. «Вместе эти новые модели животных предлагают беспрецедентную возможность избавиться от сложности аутизма и, возможно, разработать новые методы лечения», – сказал он.
Это исследование также может открыть новые способы лечения депрессии. «Современные антидепрессивные механизмы по-прежнему работают так же, как и 25 лет назад, – напрямую воздействуя на перенос нейротрансмиттера», – сказал Карнейро. «Теперь у нас может быть совершенно новый способ сделать это.”
Источник: Медицинский центр Университета Вандербильта