Резюме исследования, которое также нашло признаки аутофагии в клетках головного мозга мышей, матери которых получили кокаин при беременности, будет издано онлайн неделя от 18 января на Слушаниях Национальной академии наук.«Мы выполнили ‘вскрытия’, чтобы узнать, как клетки умирают от больших доз кокаина», говорит Соломон Снайдер, Доктор медицины, преподаватель нейробиологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса. «Та информация дала нам непосредственное понимание, как мы могли бы использовать известный комплекс, чтобы вмешаться в тот процесс и предотвратить повреждение».После обнаружения в 1990, что клетки головного мозга используют газовую азотную окись, чтобы общаться, Снайдер и его исследовательская группа провели десятилетия, изучая ее воздействие. В 2013 команда нашла, что азотная окись вовлечена в вызванный кокаином некроз клеток через его взаимодействия с GAPDH, ферментом, но не изучила, как точно клетки умерли.
Чтобы узнать, исследовательская группа исследовала нервные клетки от мозгов мыши для подсказок. Снайдер говорит клетки, как целые животные, может умереть от экстремальных температур, токсинов и физической травмы, но может также передать «самоубийство» тремя способами, которые химически программируют и управляют различные белки.Один такой путь – аутофагия, нормальный и весьма необходимый клеточный «процесс очистки», который избавляет клетки обломков, которые накапливаются в приложенных к мембране вакуолях или «сумках» в клетке.
Эти сумки соединяются с другими сумками, богатыми ферментом лизосомами, которые заполнены кислотами, которые ухудшают содержание вакуолей. Только то, когда этот процесс ускоряется и выходит из-под контроля, делает он вызывает некроз клеток, объясняет Снайдер.Измеряя изменения в уровнях белков, которые управляют каждой программой некроза клеток и наблюдая физические изменения клеток, команда видела ясно, что кокаин вызывает нейронный некроз клеток посредством неконтролируемой аутофагии. Это подтвердило предыдущие результаты двух других групп, которые найденный вызванной кокаином аутофагией в астроцитах и микроглии, которые являются клетками поддержки нейрона.
«Клетка похожа на домашнее хозяйство, которое постоянно производит мусор», говорит Прэзун Гуха, доктор философии, постдокторант в Джонсе Хопкинсе и ведущем авторе статьи. «Аутофагия – домработница, которая вынимает мусор – это обычно – хорошая вещь. Но кокаин заставляет домработницу выбросить действительно важные вещи, как митохондрии, которые производят энергию для клетки».
Поскольку команда уже знала, что азотная окись и GAPDH были включены в процессе, они проверили способность составного CGP3466B, который, как известно, разрушил азотные oxide/GAPDH взаимодействия, остановить вызванную кокаином аутофагию. Они также проверили другие химикаты, которые, как известно, предотвратили другие две формы клеточного самоубийства, но только CGP3466B защитил нервные клетки мыши в мозгу от смерти из-за кокаина.Согласно предыдущему исследованию от той же самой команды, CGP3466B также смог спасти клетки головного мозга живых мышей от смертельных эффектов кокаина, но они не соединили явление с аутофагией. Когда ученые недавно дали мышам единственную дозу кокаина и искали признаки аутофагии в их клетках головного мозга, они обнаружили белки, связанные с аутофагией и изменения в вакуолях во взрослых и в щенках мыши, матери которых получили кокаин при беременности.
«Начиная с работ кокаина исключительно, чтобы смодулировать аутофагию против других программ некроза клеток, есть лучший шанс, что мы можем развивать новую целенаправленную терапию, чтобы подавить ее токсичность», говорит Мэджед М. Харрэз, доктор философии, научный сотрудник в Джонсе Хопкинсе и ведущем соавторе бумаги.Снайдер говорит надежды команды, которые ее работа в конечном счете приведет к лечению, которое защищает взрослых и младенцев от разрушительных эффектов кокаина на мозге.
Так как CGP3466B был уже проверен в клинических испытаниях фазы II, чтобы (неудачно) лечить болезнь Паркинсона и АЛЬС, это, как известно, безопасно для людей, но исследователи предостерегают, что еще много лет исследований необходимы, чтобы окончательно показать, эффективно ли это для предотвращения повреждения кокаина, сначала у мышей, затем в людях. Они также хотят создать и проверить производные CGP3466B, чтобы узнать больше о вызванной кокаином аутофагии и видеть, убивает ли кокаин какие-либо клетки вне мозга.