Ученые, возможно, обнаружили, почему стандартное лечение болезни Паркинсона часто эффективно только в течение ограниченного периода времени. Их исследования могут привести к лучшему пониманию многих заболеваний мозга, от наркозависимости до депрессии, которые имеют общие сигнальные молекулы, участвующие в модуляции активности мозга.
Команда под руководством Бернардо Сабатини, профессора нейробиологии Такэда в Гарвардской медицинской школе, использовала мышиные модели для изучения дофаминовых нейронов в полосатом теле, области мозга, участвующей как в движении, так и в обучении. У людей эти нейроны выделяют дофамин, нейромедиатор, который позволяет нам ходить, говорить и даже печатать на клавиатуре. Когда эти клетки умирают, как это происходит у пациентов с болезнью Паркинсона, исчезает и способность легко инициировать движение. Современные лекарства от болезни Паркинсона являются предшественниками дофамина, которые затем превращаются в дофамин клетками мозга.
Обратной стороной недостатка дофамина является гиперактивность дофамина. Героин, кокаин и амфетамины ускоряют или имитируют дофаминовые нейроны, в конечном итоге усиливая усвоенную награду от приема наркотиков. Другие состояния, такие как обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта и даже шизофрения, также могут быть связаны с неправильной регуляцией дофамина.
В выпуске журнала Nature от 11 октября Сабатини и соавторы Николас Тритч и Джун Динг сообщили, что дофаминовые нейроны среднего мозга выделяют не только дофамин, но и другой нейротрансмиттер, называемый ГАМК, который снижает активность нейронов. Ранее неожиданное присутствие ГАМК могло объяснить, почему восстановление только дофамина могло вызвать первоначальные улучшения у пациентов с болезнью Паркинсона, которые в конечном итоге пошли на убыль. И если ГАМК производится теми же клетками, которые продуцируют другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин, связанный с депрессией, аналогичные однофокусные методы лечения могут быть менее успешными по той же причине.
"Если то, что мы обнаружили у мыши, применимо к человеку, то дофамин – это только половина дела," сказал Сабатини.
Удивительная история с ГАМК началась в лаборатории Сабатини с серии экспериментов, направленных на то, чтобы увидеть, что происходит, когда клетки выделяют дофамин. Ученые использовали оптогенетику – мощный метод, основанный на генетических манипуляциях для выборочной сенсибилизации клеток к свету. В лабораторных тарелках исследователи протестировали ткань мозга мышей, сконструированную так, чтобы проявлять активность в дофаминовых нейронах. Обычно в таких экспериментах другие нейротрансмиттеры блокируются, чтобы выделить дофамин, но Тритч, научный сотрудник лаборатории Сабатини, вместо этого решил сохранить клетку в как можно более естественном состоянии.
Когда Трич активировал дофаминовые нейроны и исследовал их влияние на нейроны полосатого тела, он, естественно, ожидал увидеть эффекты высвобождения дофамина. Вместо этого он увидел быстрое подавление нейронов полосатого тела, дав понять, что работает другой нейротрансмиттер, которым оказался быстродействующий ГАМК. Это было настолько необычно, что команда запустила серию экспериментов, чтобы подтвердить, что ГАМК выделяется непосредственно этими дофаминовыми нейронами.
Стандартный способ обнаружения ГАМК – это поиск везикулярного транспортера ГАМК, или VGAT, белка, который упаковывает и переносит ГАМК в везикулы нейромедиатора. Ученые заглушили ген, который вырабатывает VGAT у мышей, и обнаружили, что дофаминовые нейроны высвобождают ГАМК даже в отсутствие VGAT.
Затем исследователи протестировали другие переносчики, сосредоточив внимание на одном, который переносит дофамин и множество других нейротрансмиттеров. По причинам, которые они еще не понимают, этот белок – переносчик везикулярных моноаминов – также перемещает ГАМК.
"Что делает это важным сейчас, так это то, что каждая манипуляция, направленная на дофамин путем нацеливания на везикулярный переносчик моноаминов, также изменяла ГАМК. И никто не обратил на это внимания," сказал Сабатини. "Каждая модель болезни Паркинсона, в которой мы потеряли дофамин, фактически потеряла и ГАМК. Так что нам действительно нужно сейчас вернуться и подумать: какие из этих эффектов связаны с потерей ГАМК, а какие – с потерей дофамина?"
Анатол Крейцер, помощник исследователя из Института неврологических заболеваний Гладстона в Сан-Франциско, который не принимал участия в исследовании, назвал результаты замечательными.
"Это было совершенно неожиданно," сказал Крейцер, который также является доцентом кафедры физиологии и неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "На молекулярном уровне никто не ожидал, что дофаминовые нейроны будут выделять значительное количество ГАМК. На функциональном уровне удивительно, что этот главный модулятор пластичности мозга, который так важен для болезни Паркинсона, для обучения и поощрений, а также для других психических заболеваний, также может высвобождать ГАМК. Возникает вопрос, какую роль играет ГАМК."
ГАМК может очень быстро изменить электрическое состояние клеток, подавляя их активность, делая их менее возбудимыми. Сабатини задается вопросом, может ли потеря ГАМК в дофаминовых нейронах объяснить, почему гиперактивность иногда наблюдается после хронической потери этих нейронов.
Следующей задачей будет изучение того, высвобождают ли другие нейроны, экспрессирующие везикулярный транспортер моноаминов, ГАМК в дополнение к нейротрансмиттерам, таким как серотонин и норадреналин.
"Эти результаты подчеркивают, как мало мы на самом деле знаем о самых основных характеристиках клеточной идентичности в головном мозге," сказал Сабатини.
Тритч сказал, что то, что начиналось как простой проект по изучению дофамина, быстро изменило направление, с множеством запусков и остановок на пути к некоторым захватывающим новым открытиям.
"Было бы неплохо выдвинуть гипотезу, проверить ее, проверить и заставить все встать на свои места," он сказал. "Но биология так редко работает."