Некоторые редкие заболевания втягивают исследователей и не позволяют им пойти, и необычное заболевание костей, названное fibrodysplasia ossificans прогрессивным (FOP), долго имело свои крюки в Aris Economides. “Минута, Вы испытываете его, невозможно отступить и забыть его”, говорит функциональный генетик, управляющий скелетной программой болезни в Фармацевтических препаратах Regeneron в Тэрритауне, Нью-Йорк. “Это разрушительно самым глубоким способом”.Приблизительно несколько тысяч человек с ЩЕГОЛЕМ во всем мире живут с изнурительной неуверенностью: Некоторые их мышцы или другие мягкие ткани периодически, и резко, преобразовывают в новую кость, постоянно останавливающую части их органов. Суставы, такие как локти или лодыжки могут стать замороженными на месте; движению челюсти можно препятствовать, и грудная клетка фиксируется, делая еду или даже дыхание трудными.Спустя двадцать лет после того, как он сначала наткнулся на ЩЕГОЛЯ, Economides и его коллеги сообщают сегодня, что генная мутация, разделенная 97% людей с болезнью, может вызвать свои признаки способом, отличающимся, чем было принято — через единственную молекулу, за которой не ранее следят как подозреваемый.
И чистым шансом, Regeneron имел лечение этой определенной цели в ее морозильниках. Компания проверила ту потенциальную терапию, тип протеина, известного как моноклональное антитело, на мышах с их собственной формой ЩЕГОЛЯ и lo, и созерцайте, они прекратили выращивать нежелательную новую кость.Будет ли антитело работать в неуверенных остатках людей. Regeneron продолжает проверять его и надеется продвинуться к клиническим испытаниям, когда готовый.
Исследователи, изучающие беспорядок, приветствуют новое понимание компании. “Я был действительно удивлен”, что дефектный ген ведет себя этот путь, говорят Эйлин Шор из Университета Пенсильвании, генетик и клетка и молекулярный биолог, способствовавший обнаружению гена ЩЕГОЛЯ назад в 2006 (Наука, 28 апреля 2006, p. 514). “Все, которые я знаю, которых я говорил, удивлены”.Economides, сначала ставший известный о ЩЕГОЛЕ назад в 1996, сразу после окончания постдокторского товарищества в Regeneron, тогда молодой компании биотехнологии, сосредоточенной на неврологических расстройствах.
Исследователи там изучали протеин у животных и поняли, что он мог бы остановить наращивание кости, принудившей их узнавать о ЩЕГОЛЕ. Несмотря на то, что тот протеин не прогрессировал до препарата, Economides был поражен картиной, которую он случайно встретил Гарри Истлэка, пациента ЩЕГОЛЯ, пожертвовавшего его скелет, с его многими дополнительными слоями роста кости, в Музей Бормотания в Филадельфии, Пенсильвания. Economides встретил некоторых людей с ЩЕГОЛЕМ, и их истории остались с ним, хотя он временно оставил исследование ЩЕГОЛЯ.
В 2006 исследователи обнаружили генетический дефект позади ЩЕГОЛЯ: видоизмененная версия гена ACVR1, в пациентах производящий сверхактивную форму протеина поверхности клеток, названного трансмембранным рецептором. Нормальная версия рецептора отвечает на свою естественную молекулу партнера, названную лигандом, путем отправки сигналов в клетки что кость шпоры для роста.Но Economides остался озадаченным о том, как точно дефектный ген вызывал такой поразительный рост кости в ЩЕГОЛЕ.
В 2012 Regeneron взял ту тайну. Один вопрос состоял в том, был ли видоизмененному рецептору ACVR1 в ЩЕГОЛЕ нужен лиганд для вызова избыточного роста кости, или могла ли бы скромная, бесконечная деятельность рецептора вызвать новую кость самостоятельно.
Для обнаружения он и его коллеги дали мышам ЩЕГОЛЯ препарат, заблокировавший то взаимодействие рецептора лиганда. Мыши остались в основном здоровыми, предположив, что лиганд был необходим для избыточной кости для формирования.Но теперь Economides имел другую проблему на его руках.
Существует много потенциальных лигандов для этого определенного рецептора, и несмотря на то, что он заблокировал их всех у мышей, он не мог сделать этого в человеке, потенциально не вмешиваясь в жизненные сигнальные пути, которые могли произвести бесчисленные серьезные побочные эффекты. Он должен был стать более определенным. Какой лиганд был преступником? В исследованиях клеток бригада была удивлена узнать, что семья лигандов, которые они никогда не рассматривали как относящиеся к ЩЕГОЛЮ, названному активинами, включала форму мутанта ACVR1; активины, как правило, обуздывают сигнализацию нормальным рецептором.
Другая подсказка прибыла из работы Фредерика Кэплана в Университете Пенсильвании, инициатора хирурга-ортопеда и ЩЕГОЛЯ, изучавшего болезнь в течение многих лет, и кто помог возглавить бригаду, нашедшую ген ЩЕГОЛЯ. Исследование Кэплана предположило, что у ЩЕГОЛЯ был подстрекательский компонент — и, как это произошло, один из лигандов активина, названных активином A, был вовлечен в воспламенение.Эти части составили в целом следующий сценарий. У здоровых людей, активин запрещения нормальный рецептор ACVR1, держа рост кости под контролем.
Но у людей с ЩЕГОЛЕМ, предлагают новые эксперименты, активин A имеет противоположный эффект на рецептор мутанта, ведущий рост кости. Работа издается сегодня в Науке Переводная Медицина.Части совмещаются по другой причине: долго было известно, что пациенты ЩЕГОЛЯ, более вероятно, вырастят кость после того, как они получат ранение, даже просто незначительное, такое как спотыкание за что-то оставленное на полу.
Активин A сгенерирован, после точно эти виды ударов — протеин сбит иммуноцитами, когда существует рана. “Мы знали, что рана была частью его, но мы не знали то, что рана сделала для изменения” органа так, чтобы рост кости закончился, говорит Пол Ю, который изучает ЩЕГОЛЯ в Бриэме и Женской Больнице в Бостоне и является соавтором на новой бумаге.Там останьтесь большими дебатами о том, будет ли активин блокирования антитела A, который является тем, что Regeneron сохранил в его морозильниках и проверил на его мышах, работать в пациентах ЩЕГОЛЯ. “Мы еще не знаем значения этого для людей”, Кэплан предостерегает.
Он теперь пытается проверить результаты в клетках от пациентов ЩЕГОЛЯ и здоровых людей.